血小板计数对慢性重型肝炎患者人工肝支持系统疗效的危险因素分析

肖昆 葛善飞 刘威 胡飘萍 黄雯 乐爱平

南昌大学第一附属医院1输血科，2感染科（南昌330006）

慢性重型肝炎（chronic severe hepatitis，CSH）是重型肝炎最常见的临床分型，占重型肝炎的88.5%，患者以病情重、发展快、来势凶险为疾病特点，如未得到及时救治，预后极差［1-4］。人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）可有效改善患者机体内环境、减轻患者肝脏负担，是救治CSH 患者的重要手段之一［5-7］。CSH 患者在进行ALSS 治疗前常因感染、血小板生成素减少及脾功能亢进等原因伴有不同程度的血小板（platelet，PLT）减少［8］，而PLT 减少是否影响CSH 患者ALSS疗效目前尚不明确。笔者对本院感染科住院治疗的136例CSH 患者作了回顾性研究，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象利用本院自行开发的临床用血管理与评价信息系统，检索2015年4月至2017年5月在本院感染科住院期间行ALSS 治疗CSH 患者病历资料，CSH 诊断符合肝功能衰竭诊治指南（2012年版）的诊断标准［9］。纳入标准：经本院确诊的CSH 患者，住院期间至少做了1次ALSS 治疗。排除标准：住院时间＜72 h（住院时间太短无法准确比较临床疗效）；ALSS 治疗前的血常规、凝血功能、肝肾功能资料不全（资料不全无法比较实验室检查结果）；住院期间做了两种ALSS 治疗者（会干扰不同ALSS 治疗方式对疗效的影响）。本研究经过本院伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方案

1.2.1 内科综合治疗患者入院后均按CSH 行常规检查、护理和内科综合治疗，同时补充人血白蛋白、冰冻血浆、维生素，维持水和电解质平衡，积极防治腹水、肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症［9］。

1.2.2 ALSS 治疗本院ALSS 治疗方式包括血浆置换（plasma exchange，PE）和PE 联合血浆胆红素吸附（plasma bilirubin adsorption，PBA）。（1）PE：患者经股静脉置管，术中应用低分子肝素抗凝，全程进行心电监护，密切观察跨膜压、动静脉压及病情变化，置换液采用冰冻血浆，每次使用2 000～3 000 mL 冰冻血浆，治疗时间60～120 min/次；（2）PE + PBA：方法同PE，但每次仅使用1 400～1 600 mL 冰冻血浆，之后行PBA，达到目标血浆灌流量（4～6 L）后撤掉血浆胆红素吸附器，治疗时间120～240 min/次。

1.3 ALSS 疗效判定标准患者均按文献［9］方法对ALSS 治疗结束后的疗效进行评价：（1）治疗有效：ALSS 治疗后乏力、纳差、腹胀等症状明显改善，腹水、肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎并发症得到较好控制，血清总胆红素下降至正常5 倍以下，凝血酶原活动度（prothrombin activityprothrombintime activity，PTA）＞40%；（2）治疗无效：ALSS 治疗后，临床或生化指标达不到上述情况或病情继续加重，出现严重并发症、转外科行肝移植、死亡或病情恶化放弃治疗自动出院者。

1.4 病例资料分组研究者设计临床病例资料信息表，通过查阅电子病历收集观察指标；以ALSS治疗是否有效分为观察组（治疗有效者，n=61）和对照组（治疗无效者，n=75）；所有ALSS 治疗用的冰冻血浆均由江西省血液中心提供，为200 mL 全血制备成100 mL 冰冻血浆。

1.5 观察指标

1.5.1 临床基本信息性别、年龄、体质量、起病时间、住院时间、压疮危险因素评分、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、ALSS 治疗方式（PE 或PE+PBA）及治疗次数。

1.5.2 是否出现并发症腹水、肝性脑病、肝肾综合征及自发性腹膜炎。

1.5.3 实验室检查结果（1）血常规检查结果：ALSS 治疗前白细胞（white blood count，WBC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）及PLT 计数；（2）凝血功能检查结果：ALSS 治疗前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原时间（partial activation of prothrombin time，APTT）、国际标准比率（Internationalstandard ratio，INR）、PTA；（3）肝肾功能检查结果：ALSS 治疗前总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartatetransaminase，AST）、肌酐及尿素氮。

1.6 统计学方法所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学分析。计量资料比较用t检验或Mann-WhitneyU检验，以或中位数（四分位数）表示；计数资料比较用χ2检验，当理论频数小于5，改用Fisher确切概率法；用Logistic 单因素回归筛选影响CSH 患者ALSS 疗效的危险因素，并采用stepwise 对危险因素进行Logistic 多因素回归分析得出独立危险因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基本资料分析本研究共筛选纳入研究对象136例，其中乙肝病毒感染114例，慢性酒精性肝损害22例；男120例，女16例，年龄21～73岁，平均（45.6±11.9）岁；共计ALSS 治疗235次。根据治疗有效与无效进行分组，其中观察组纳入61例，对照组纳入75例，见图1。

图1 纳入研究的CSH 患者病例筛选过程Fig.1 Case selection process for CSH patients enrolled in the study

2.2 两组患者临床基本资料比较两组患者年龄、起病时间、住院时间、压疮危险因素评分、MELD 评分、腹水、肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、INR、PTA、肌酐差异均具有统计学意义（P＜0.05），而两组患者性别、体质量、ALSS 治疗方式、ALSS 治疗次数、总胆红素、直接胆红素、ALT、AST和尿素氮差异均不具有统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 纳入研究CSH 患者临床基本资料比较Tab.1 Comparison of basic clinical data of CSH patients enrolled in the study（n=136）

2.3 Logistic 单因素回归分析对观察指标进行Logistic 单因素回归分析，结果显示年龄、压疮危险因素评分、MELD 评分、腹水、肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎及WBC、PLT、PT、APTT、INR、PTA 及肌酐均为影响CSH 患者ALSS 疗效的危险因素（P＜0.05），而性别、体质量、起病时间、ALSS治疗方式、ALSS 治疗次数、Hb、总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、尿素氮均为非危险因素（P＞0.05），见表2。

2.4 Logistic 多因素回归分析采用stepwise 对危险因素进行Logistic 多因素回归分析，结果显示MELD 评分、肝性脑病与PLT 计数均为CSH 患者ALSS 疗效的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 Logistic 单因素回归分析Tab.2 Logistic univariate regression analysis

表3 Logistic 多因素回归分析Tab.3 Logisticmultivariate regression analysis

3 讨论

CSH 在慢性肝病基础上出现肝细胞大量坏死，造成代谢紊乱和毒性物质积聚，从而影响肝脏再生与修复。患者病情重，内科综合治疗效果较差，而ALSS 治疗可有效改善CSH 患者临床症状，为肝功能恢复及肝组织再生创造条件［10］。CSH 患者在进行ALSS 治疗前常伴有不同程度的PLT 减少，而进行ALSS 治疗后因体外循环血细胞和人工管道广泛接触以及机械外力挤压等作用，使得PLT 进一步减少［6］。目前已知与CSH 患者ALSS 疗效相关的危险因素包括MELD 评分、PTA、肝性脑病、肝肾综合征及自发性腹膜炎等［11］。本研究通过对136例CSH 患者的临床基本资料分析显示，观察组PLT ≤50×109/L 患者例数明显少于对照组（3.2%vs.32.0%），而PLT ＞50 × 109/L 患者例数明显多于对照组（96.8%vs.68.0%）见表1，提示PLT计数可能也是影响CSH 患者ALSS 疗效的相关危险因素。

本研究亦对136例CSH 患者的临床观察指标通过Logistic 单因素回归筛选出影响CSH 患者ALSS 疗效的危险因素，再采用stepwise 对危险因素进行Logistic 多因素回归分析显示PTA、肝肾综合征和自发性腹膜炎等是CSH 患者ALSS 疗效的非独立危险因素（P＞0.05），这与陈茹等［12］认为PTA 越低、并发肝肾综合征和自发性腹膜炎会影响CSH 患者ALSS 疗效的观点不符，究其原因可能与该研究者仅做了单因素未进行多因素分析，且纳入研究的病例数偏少有关（该研究纳入的病例数仅81例）。

本研究发现MELD 评分为CSH 患者ALSS 疗效的独立危险因素（P＜0.05），提示高MELD 评分的CSH 患者ALSS 疗效差于低MELD 评分者，这与QIN等［13］认为MELD 评分能较准确预测CSH 患者短期临床预后的观点相似。肝性脑病同为CSH 患者ALSS 疗效的独立危险因素，这与PANG等［14］文献报道一致，说明早期防治肝性脑病是决定ALSS治疗CSH 患者是否有效的关键。肝功能衰竭诊治指南（2012年版）［9］虽提到CSH 患者PLT ＞50 ×109/L 行ALSS 治疗为宜，但并未阐述其ALSS 疗效是否优于PLT≤50 × 109/L 者，而PLT 计数为CSH患者ALSS 疗效的独立危险因素是本次研究一个发现，其回归系数和相对危险度（B=-2.993，OR=0.056）（表3）证实PLT 计数高低与CSH 患者ALSS 疗效密切相关，早期对PLT 计数偏低患者进行有效干预可显着提高ALSS 疗效，这一机制可能与CSH 患者PLT 计数高低与肝脏受损程度有关［15］。

综上所述，笔者通过对136例CSH 患者临床资料进行回顾性分析（患者临床基本资料分析、Logistic 回归分析），证实MELD 评分、肝性脑病和PLT 计数均为CSH 患者ALSS 疗效的独立危险因素。在内科综合治疗的基础上，临床医生对PLT 计数偏低（PLT ≤50 × 109/L）的CSH 患者进行ALSS 治疗前及时提高PLT 计数（使PLT ＞50 × 109/L）有助于其临床预后转归。由于本次研究只是做了回顾性分析，下一步笔者将进行多中心前瞻性队列研究来进一步验证本次研究的结果。