中药联合克罗米芬治疗排卵障碍性不孕疗效及安全性的Meta分析*

范美玲，崔晓萍，王海静，杨 攀，刘 露，吴小燕

（1.陕西中医药大学 陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712046）

不孕症指夫妻双方未进行任何避孕措施，1年未怀孕者[1]；在我国的发病率约为7%～10%，输卵管病变如炎症、阻塞，子宫病变如子宫肌瘤、宫颈病变等多种原因均可导致不孕症的发生。国外流行病学调查，发现由排卵障碍引起的不孕症约占其中的20%～40%[2]，中国学者记录的排卵障碍性不孕约占其发病原因的29.78%，其中原发性不孕症中为45.05%，继发性不孕为16.46%[3]，包括下丘脑病变、垂体病变、卵巢病变及内分泌疾病等多种原因；西医治疗排卵障碍性不孕通常以促排卵或运用辅助生殖技术，使卵子排出并能与精子结合，克罗米芬（又称枸橼酸氯米芬，clomiphene citrate，CC）为最常用的促排卵药物，但临床应用时易出现“高排低孕”现象，长时间应用会出现卵巢过度刺激综合征 （ovarian hyperstim-ulation syndrome，OHSS）、卵泡过早黄素化（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）等副反应的发生[4]，易出现多胎妊娠、出生缺陷和表遗传学修饰异常等疾病[5]，且应用6个月以上罹患卵巢癌的风险加大，为临床应用CC促排卵治疗不孕带来困扰。

近年来，临床观察发现中医药治疗排卵障碍性不孕疗效确切且副作用小，具有独特的优势，但循证学有关该方面的系统评价仍较缺乏，本文搜集中药联合CC治疗排卵障碍性不孕的临床随机对照试验，应用Meta分析的方法，研究中药治疗排卵障碍性不孕的疗效，为临床应用提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 研究目的 探讨中药联合CC治疗排卵障碍性不孕的疗效性及安全性，从循证学角度评价中药的治疗作用。

1.2 研究对象 中药方剂联合CC治疗排卵障碍性不孕的临床随机对照试验文献。

1.3 纳入标准及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①研究类型为临床随机及半随机对照试验；②研究对象为排卵障碍导致的不孕症患者，有明确的诊断标准如《女性不孕症中西医结合诊治标准》《妇产科学》等；③治疗组治疗措施为中药联合克罗米芬或枸橼酸氯米芬胶囊口服治疗，对照组措施为克罗米芬或枸橼酸氯米芬胶囊口服治疗；④治疗疗程需≥3个月经周期；⑤排除男方及其他非排卵障碍性因素引起的不孕症。

1.3.2 排除标准 ①研究类型为除临床随机对照试验以外的临床试验、动物实验；②研究对象为非排卵障碍导致的不孕症，如输卵管病变、盆腔粘连、盆腔炎及其后遗症，子宫体及子宫颈病变，子宫内膜异位症等病因或男方原因引起的不孕症；③治疗组治疗措施为中药联合其他中医治疗方法，如针灸等；④治疗过程中应用人绒毛膜促性腺激素（HCG）等药进行促排卵治疗；⑤治疗疗程≤3个月经周期。

1.4 检索策略 由2名文献检索员独立进行计算机检索，检索范围包括中国知网、万方数据库、VIP数据库及PubMed数据库，检索时间为建库至2019年5月17日，文献语种为中文或英文；中文检索词包括“中医”“中药”“中医药”“克罗米芬”枸橼酸氯米芬“排卵障碍”“排卵障碍性不孕”“随机对照试验”，英文检索词包括主题词及自由词，来自PubMed主题词库，包括“traditional chinese medicine”“clomiphene”“infertility”“aciesis”“ovulationfailure”“anovulations”“randomized controlled trial”等词；临床研究类型为随机或半随机对照试验，根据纳入标准及排除标准进行文献筛选。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

1.5 资料提取 由2名资料提取员对纳入研究文献进行一般情况及结局指标的提取，若有争议，则通过讨论解决。

1.6 文献质量评价 由2名质量评价员对纳入文献按照改良后的Jadad量表进行评价，评价条目包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法及撤出与退出4方面，对其打分，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。见表1。

表1 纳入研究文献的Jadad量表评分

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度（RR）为效应指标，连续性变量指标选用加权均数差（WMD）为效应指标，均计算95%可信区间（CI）。采用I2检验进行异质性分析，若I2<50%，认为没有异质性，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型。检验水平为 α=0.05。

2 结果

2.1 纳入文献一般信息 初步检索1 043篇文献，用NoteExpress文献管理软件对其查重后，剩余299篇；后通过阅读文章题目、摘要及全文，按照纳入标准及排除标准进行文献筛选，共纳入23篇文献[6-28]，共2 010例排卵障碍性不孕患者，其中中药联合CC组1 054例，CC组956例。纳入文献的一般信息见表2。

表2 纳入文献的一般信息

2.2 纳入文献质量评价 由2名质量评价员分别对纳入文献按照Cochrance协作网推荐的Cochrance系统评价手册进行质量评价，包括随机序列生成、分配隐藏、对病人、试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据不完整、选择性报告及其他偏倚7方面，评价结果在“Unclear Risk”“High Risk”“Low Risk”3方面产生，评价结果有差异时通过讨论解决。纳入文献的偏倚风险结果见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险结果

2.3 结果

2.3.1 子宫内膜厚度 共13篇文献记录子宫内膜厚度情况[7，11-15，17-21，23，25]，共 1 159例排卵障碍性不孕患者，中药联合CC治疗604例，CC治疗555例；Meta分析结果显示I2=86%，异质性较高；分析纳入文献后，判断其异质性的产生主要来源于B超设备、人员以及测量方式、次数的不同，可采用随机效应模型进行分析；随机效应模型结果显示 [OR=1.77，95%CI（1.34，2.21）]，效应量检验 Z=7.98（P<0.000 01），有统计学意义。结果显示，中药联合CC增加排卵障碍性不孕患者子宫内膜厚度方面，较单纯应用CC效果显著。子宫内膜厚度Meta分析森林图见图3。

图3 子宫内膜厚度Meta分析森林图

2.3.2 妊娠率 纳入文献均记录妊娠人数[6-28]，共2 010例患者，治疗组1 054例患者，对照组956例患者；Meta分析结果显示I2=0%，采用固定效应模型；结果显示[OR=1.82，95%CI（1.64，2.02）]，效应量检验 Z=11.10（P<0.000 01）。结果显示，中药联合CC提升排卵障碍性不孕患者妊娠率方面，较单纯应用CC治疗效果好。妊娠率的Meta分析图见图4。

2.3.3 排卵率 共有12篇文献记录了排卵情况[6，7，9，10，13，14，18，21-23，26，28]，共1 205例患者，其中治疗组630例，对照组575例。Meta分析结果显示，I2=87%，采用随机效应模型，[OR=0.04，95%CI（-0.09，0.17）]，效应量检验Z=0.65（P=0.52）。结果显示：中药联合CC在提高患者排卵率方面，与CC能力相当，差异无统计学意义。排卵率的Meta分析森林图见图5。

2.3.4 流产率 共有7篇文献记录了流产（胚胎丢失）情况[6，7，13，15，19，22，24]，共603例患者，其中治疗组304例，对照组299例。Meta分析结果显示，I2=0%，不存在异质性，采用固定效应模型；[OR=0.19，95%CI（0.09，0.41）]，效应量检验 Z=4.26（P<0.000 1）。结果显示，中药联合CC在降低排卵障碍性不孕患者流产率方面，较单纯应用CC效果好，差异有统计学意义。流产率的Meta分析森林图见图6。

图4 妊娠率的Meta分析森林图

图5 排卵率的Meta分析森林图

图6 流产率的Meta分析森林图

2.3.5 敏感性分析 对子宫内膜厚度、排卵率进行敏感性分析，逐一剔除纳入Meta分析的文献后，计算剩余文献的OR、95%CI、效应量及P值。结果显示，剔除每一篇文献后对其最终结果影响较小，敏感性分析结果说明Meta分析结果具有良好的可靠性及稳定性，结果可信。子宫内膜厚度敏感性分析、排卵率敏感性分析见表3、表4。

3 讨论

排卵障碍性不孕症主要由于体内内分泌功能紊乱，引起下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）异常，CC为治疗其常用的促排卵药物，可与雌激素受体（estrogen receptor，ER）相结合，使得雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用减弱，促进垂体促性腺激素（gonad-otropin，Gn）分泌增多，促进卵泡发育、成熟[29]。研究发现，CC可使子宫内膜上ER被占据，使子宫内膜雌激素受体对雌激素的敏感性降低，不能发挥其生物效应[30]，导致子宫内膜生长致密，腺体发育不良，组织水肿不充分，蜕膜化不完全等问题，动物实验表明，CC可对小鼠子宫内膜微血管密度、血管内皮生长因子的表达有明显抑制作用[31]；其雌激素拮抗作用亦可使排卵前宫颈粘液中羊齿状结晶形成障碍，子宫内膜变薄，不利于精子穿过宫颈及受精卵的着床受阻，导致“高排低孕”现象[32]。

表3 子宫内膜厚度敏感性分析表

表4 排卵率的敏感性分析表

祖国医学认为女子以血为本，精血的摄藏量依赖于肾气的充盛。《傅青主女科·女科上卷·种子》曰：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”[33]，说明子宫内膜状态的好坏，直接影响到受精卵着床的成功。中医学并无排卵障碍性不孕这一病名，但可归属于“闭经”“不孕症”“嗣断”等并范畴，肾虚为其主要病机，可夹杂血瘀、痰湿、肝郁和痰瘀等因素；治疗多从肾论治，分为补肾活血法、补肾填精法、补肾健脾法、滋肾疏肝法、和补肾调周法等[34]；临床试验研究发现[35-36]，补肾中药可改善子宫内膜厚度、改善子宫内膜形态及内膜下血流供应，能有效改善患者子宫内膜容受性，增加胚胎着床的几率，提高成功受孕的机会。

本Meta分析结果显示：中药联合CC治疗排卵障碍性不孕可有效增加患者子宫内膜厚度、妊娠率，降低流产率，且有等同单纯西药的促排卵效果，明显优于单纯西药治疗，具有独特优势，值得临床推广应用。结果发现子宫内膜厚度及排卵率方面异质性高，逐一剔除纳入文献，对其进行敏感性分析提示其结果稳定，对结果的得出无影响。同时本次纳入文献存在以下不足：①方法学方面，只有6篇文献[7，9，11，22，26，28]提及产生随机试验的方法，其余文献未谈及随机试验方法；只有1篇文献[23]应用盲法，其余文献均未应用；②计算机检索范围不够广，未对各大临床试验平台进行检索，未进行灰色文献的收集，且纳入文献结果均为阳性结果，可能会对Meta分析结果产生影响；③中药的具体组成及含量、煎煮方法、检测子宫内膜及卵泡监测的时间、仪器、B超医师经验差异，均可引起纳入文献间异质性的产生，可能会对Meta分析结果产生影响。基于以上不足，今后在临床研究中，应多进行大规模、多中心、大样本设计合理严谨的RCT研究，在随机方法的产生、盲法的应用、随机化隐藏等方面加以规范，以保证研究结论的科学性、客观性、可靠性，使其更具有说服力，为中医药治疗排卵障碍性不孕提供国内外认可的循证学依据。