曲美他嗪联合氯吡格雷治疗冠心病心绞痛疗效及对患者心电图、血清超敏C反应蛋白和五聚素3的影响

沈 琳,马文苑

1.上海市青浦区中医院心电图室(上海 201700);2.上海市青浦区中医院急诊科(上海 201700)

冠状动脉粥样硬化引起冠心病，可见动脉内斑块，并引起动脉的狭窄，引起心肌细胞缺血、缺氧，继发心绞痛[1]，在病变进展时血清中可以出现相关细胞因子的变化。超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein ,hs-CRP)属于急性期反应的蛋白[2-3]，对炎性相关病变有一定的促进作用。近年研究认为动脉粥样硬化与炎性病变有关，患者血清中hs-CRP的表达常升高。五聚素3(Pentameric 3,PTX-3)是血清中能检测到的急性反应蛋白，属于长链五聚体蛋白体。冠心病患者血清中PTX-3的表达升高，对病变的形成和进展有重要作用[4]。曲美他嗪是心肌代谢类药物，可以促进葡萄糖氧化，增加腺苷三磷酸(ATP)含量，改善心肌的代谢，提高抗缺氧的能力。本研究应用曲美他嗪和氯吡格雷对冠心病心绞痛进行治疗，观察其疗效及对血清中hs-CRP和PTX-3的影响。

资料和方法

1 一般资料 收集近2年确诊为急性冠心病心绞痛的患者作为观察对象，共86例。纳入依据《不稳定型心绞痛的诊断和治疗》中的相关标准。其中男45例，女41例，年龄41～89岁，平均(64.5±8.9)岁。排除伴有出血性疾病、神经精神系统疾病、内分泌疾病、感染及恶性肿瘤。按入院顺序编号，应用随机原则分为两组，各43例。观察组中，男22例，女21例，年龄41～89岁，平均(64.0±8.5)岁。对照组中，男23例，女20例，年龄42～87岁，平均(65.0±8.6)岁。两组的一般情况构成中的比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究经伦理委员会批准，患者签属知情同意书。

2 治疗方法 纳入患者均行肠溶阿司匹林等常规药物治疗，不同患者依病情应用硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，同时调脂及调节血压。对照组加用氯吡格雷60ml溶于250ml生理盐水静点，1次/d，共10d。观察组在对照组治疗的基础上加用盐酸曲美他嗪缓释片(生产批号：2008050)，2次/d，每次35mg，共治疗4周。于治疗4周后观察疗效。

3 hs-CRP和PTX-3的检测 两组确诊后(治疗前)和治疗4周后进行两种细胞因子的检测。常规抽取静脉血3 ml，2000转/min离心，分离血清，-20℃冰箱冻存，样本于3周内集中进行实验检测。应用上海信裕生物公司的ELISA试剂盒，应用Bio-Tek Instrument公司的ELX800型酶联免疫检测仪，上海手术器械厂的80-2型离心机等仪器，采用ELISA法检测PTX-3的含量。采用免疫比浊法检测hs-CRP的含量。按说明书进行，做好质控工作。

4 疗效观察 心绞痛疗效：显效：心绞痛症状下降2级，症状消失；有效：症状分级下降1级；无效：治疗后未见明显改变。心电图疗效：显效：恢复到大致正常；有效：ST段回升超过0.05mV，但是未达到正常，主要导联倒置、T波改变变浅，房室或室内传导阻滞改善。无效：无明显改变或加重。以显效和有效认定为有效，计算总有效率。

结 果

1 两组心绞痛疗效的比较 观察组的疗效明显优于对照组，两组相比差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组心绞痛疗效的比较 [例(%)]

注：两组比较，*P<0.05

2 两组心电图疗效的比较 观察组疗效明显优于对照组，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组心电图疗效的比较 [例(%)]

注：两组比较，*P<0.05

3 两组治疗前、后hs-CRP和PTX-3的比较 两组hs-CRP和PTX-3在治疗前无统计学差别(P>0.05)；两组的hs-CRP和PTX-3在治疗后均下降，但是观察组的下降值更明显，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前、后hs-CRP和PTX-3的比较(μg/ml)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

讨 论

冠心病心绞痛的发病机制是粥样斑块形成，尤其是当斑块不稳定继发破溃、出血时，引起内皮下胶原纤维裸露在血管腔表面，胶原纤维作为较强的凝血因子可以直接激活相关凝血因子并促进血小板聚集形成血栓。有人认为斑块内的脂质成份增加后，巨噬细胞聚集增多，能诱导并活化炎性相关因子，促进血栓的形成[5-6]。此时引起不同程度冠状动脉管腔的阻塞，导致心肌的供血减少，供氧减少。在病变形成过程中，血清中某些活化蛋白参与了病变形成的分子机制。五聚素是一类含有382个氨基酸的蛋白，是由5个相同的亚基形成的环状结构，是非共价键的结合，结构上可以分为长五聚体和短五聚体[7]。PTX-3是五聚素家族的重要成员，包括一个N末端和一个C-末端区域，在机体炎症发生过程时有急性应激反应的作用[8]。PTX-3可能具有多种生物学功能，包括参与免疫性的防御、粥样斑块的形成、细胞自身调控的凋亡与血管生长的作用等[9]。PTX-3可以由血管内皮细胞、动脉中膜平滑肌细胞和成纤维细胞等产生，IL-6和IL-12等炎症因子可以刺激使巨噬细胞分泌PTX-3。PTX-3作为炎症刺激的敏感性物质，可以提示病变形成时患者体内全身和局部的炎症反应程度。Hs-CRP主要由肝窦内皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞产生[10]，作为炎症刺激的敏感性物质，能提示冠心病心绞痛患者体内的炎症反应程度，对预示潜在性的心肌损伤和梗死的形成有一定价值[11]。曲美他嗪是一种 3-酮酰辅酶A硫解酶抑制剂类药物，具有抗心肌缺血的作用，可以提高冠状动脉的血流量，改善心肌细胞的缺血，使心肌细胞内的ATP维持稳定。曲美他嗪对减少钙离子超载和预防心肌细胞酸中毒有一定价值。也有研究认为其具有增强心脏收缩力，提高心排血量，改善微循环，抑制脂质过氧化的作用[12-13]。曲美他嗪可能对氧自由基有一定的清除作用，并具有强心和升压的作用[14]。药物在治疗中对冠心病心绞痛病变形成时某些活化的蛋白和炎性相关蛋白可能有一定的调节作用。

研究结果显示观察组的疗效较明显，提示曲美他嗪联合氯吡格雷的治疗作用较好，临床中可以积极应用。氯吡格雷是一种新型二磷酸受体的有效拮抗剂，活性产物能选择性的与血小板表面的二磷酸腺苷结合，使二磷酸腺苷介导复合物的活化受到明显抑制，对抗血小板聚集，发挥抗凝作用。曲美他嗪主要针对心肌缺氧的治疗起重要作用。由于hs-CRP和PTX-3高表达可以引起炎症性及免疫性的病理损伤，诱导宿主细胞发生纤维化，促进心肌细胞坏死和炎性细胞的浸润，引起心肌病变的加重。曲美他嗪能有效下调hs-CRP和PTX-3的表达，减轻损伤，减轻炎性刺激[15]。也有观点认为曲美他嗪具有较强的抗凝血作用，且对纤溶功能也有一定的影响[16]，因而在治疗中，联合用药可以稳定细胞膜及提高心脏的收缩力。Hs-CRP和PTX-3在机体中的表达升高，是冠心病心绞痛病变维持的重要因素。在曲美他嗪联合氯吡格雷的作用下，hs-CRP和PTX-3的含量下降，炎性因子减少，炎症引发损伤减少，炎性的红细胞的变形减少，同时在一定程度上可以缓解缺氧，减轻细胞的过度刺激和损伤。也有研究认为，此种作用过程中可以激活血清中NO和cGMP的反应性改变，引起相关信号通路的固有反应活性的改变，改善缺血性的损伤[17]，使血液中的粘附作用明显减弱，纤维蛋白原的生成量明显减少[18]，缺血性病变减轻。hs-CRP和PTX-3下调后在一定程度上引起炎性活化作用下降，使内环境中粘附相关的炎性因子趋于动态平衡。因此曲美他嗪在直接治疗效果的基础上并可以有效下调血清中炎性相关因子的表达，使内环境中的相关因子维持平衡。

总之，曲美他嗪联合氯吡格雷对冠心病心绞痛的治疗作用明显，对血清中hs-CRP和PTX-3的表达有明显下调作用，对维持内环境中的细胞因子平衡有一定价值，临床中可以积极应用。