乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌患者血浆炎性因子、S-100β蛋白及认知功能的影响

刘丽丽 张富荣

(昆明医科大学附属延安医院麻醉科，云南 昆明 650031)

腹腔镜手术中老年患者长时间头低脚高位、CO2气腹的建立和消除、炎性反应、手术刺激等都可引起大量炎性因子释放，导致术后认知功能障碍(POCD)发生〔1〕。而乌司他丁是从人尿液中提取的一种胰蛋白酶抑制剂，可抑制炎性介质释放〔2〕，对炎性介质升高导致的临床症状有显著效果〔3〕。本研究旨在观察乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌患者术中多种炎性因子、血浆S-100β蛋白及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 经医院伦理委员会批准，与患者签署知情同意书。收集昆明医科大学附属延安医院2015年3月至2017年12月择期全麻下行腹腔镜结直肠癌手术者100例，年龄60～78岁，美国麻醉师协会(ASA)Ⅱ～Ⅲ级，体重52～73 kg，能够独立完成术前简易精神状态检查(MMSE)量表评分。术前心电图(ECG)、血生化指标、电解质均正常，心、肺、肾功能良好，无神经和精神疾病，无听力或语言障碍,无抑郁及焦虑症、无酗酒或吸毒、无老年痴呆症。随机分为乌司他丁组(U组)和对照组(C组)各50例。U组平均年龄(69±7)岁，男26例，女24例，平均体重指数(23.0±2.3)kg/m2，ASA Ⅱ级29例，Ⅲ级21例，高中以下学历24例，高中及以上学历26例。C组平均年龄(68±7)岁，男27例，女23例，平均体重指数(24.0±2.1)kg/m2，ASA Ⅱ级28例，Ⅲ级22例，高中以下及高中及以上学历各25例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2麻醉方法 患者术前常规禁食8 h，禁水4 h，均未术前用药。入室后开放外周静脉，局麻下行桡动脉穿刺，常规监测有创动脉压(IBP)、心率(HR)、ECG、脉搏血氧饱和度(SpO2)。U组将10万U乌司他丁(广东天普洛安公司，剂型为10万U/瓶)溶于100 ml生理盐水中，麻醉诱导前30 min内缓慢静滴完毕。手术开始时，以10万U/h的速度持续静泵乌司他丁至手术结束；C组按相同的给药方式给予等量生理盐水。麻醉诱导:静注咪达唑仑0.02～0.04 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、维库溴铵0.08～0.10 mg/kg、气管插管成功后机控呼吸〔潮气量(VT)6～8 ml/kg,呼吸频率10～12次/min，维持呼气末二氧化碳(PETCO2)35～45 mmHg〕，术中气腹压力维持在12 mmHg左右。术中持续静脉泵注丙泊酚4～5 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)维持麻醉，间断静注维库溴铵维持肌松。术中维持平均动脉压(MAP)波动幅度不超过基础值25%，SpO2不低于95%。如手术时间>5 h，或出血量>1 500 ml，则剔除该患者。所有患者术毕常规拔除气管导管送回病房。

1.3检测方法 分别于入室后、乌司他丁使用前(T1)、术后即刻(T2)、术后2 h(T3)、术后24 h(T4)、术后第3天(T5)各时间点采集静脉血4 ml，离心后取上层血清置于-80℃冰箱保存，标本收齐后采用双抗体夹心酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和S-100β蛋白浓度，试剂盒购于美国R&D公司，严格按照说明书操作。并于术前1 d、术后1、3、7 d采用MMSE评估认知功能，术后所测值低于术前2分及以上者诊断为POCD，由同一测试者完成。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验、方差分析LSD-t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平的比较 T1时两组血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与T1时比较，T2～T3时两组血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平明显升高(P<0.05)；T2时两组血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均达到高峰，T4时稍有所下降。T2～T4时U组血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均明显低于C组(P<0.05)，T5时浓度逐渐回落至术前水平。见表1。

表1 两组血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平的比较

与T1时比较:1)P<0.05；与C组比较:2)P<0.05

2.2两组术前和术后MMSE评分比较 术后7 d U组MMSE评分显著高于C组(P<0.05)。见表2。U组术后7 d内发生POCD 2例(4%),显著低于C组〔8例(16%)，χ2=4.00,P<0.05〕 。

表2 两组手术前后MMSE评分比较分，n=50)

与C组比较：1)P<0.05

3 讨 论

POCD是麻醉手术后常见的中枢神经系统并发症，主要表现为焦虑、精神错乱、人格改变和记忆力受损等症状，多见于老年人〔4〕，严重的老年患者认知功能持续性恶化，部分发展为老年痴呆，且目前缺乏有效的防治措施。MMSE是目前最具影响力的POCD筛查工具，也是国内外广大学者最常用的评估手段。POCD发病机制尚不明确，但老年人作为重要的发病因素已得到公认，同时研究发现〔5〕，炎性反应是其重要的发病机制之一，手术可促使机体产生大量炎性因子，如TNF-α、IL-6等，这些炎性因子可通过多种途径引发中枢神经系统炎性反应，干扰神经元功能、抑制神经元再生并诱导其凋亡，最终导致认知功能损害。

乌司他丁主要经肾代谢，半衰期为40 min，对多种蛋白酶、糖和水解酶有显著的抑制作用，并且能稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，清除氧自由基，抑制炎性介质释放，阻断细胞因子、炎性介质和白细胞之间的相互作用，起到保护身体重要脏器的功能〔6〕。乌司他丁能抑制手术创伤引起的过度炎性反应，防止炎性因子级联反应的发生而对多器官功能起保护作用〔7〕。S-100β蛋白在体内半衰期约2 h，主要参与中枢神经系统内胶质细胞的分化、增殖、生长、钙稳态的维持及学习记忆活动等，在神经系统损伤时可释放到外周血，因此它已作为术后患者脑部受损的一个特异性检测指标用于临床〔8〕。研究表明，S-100β蛋白可作为POCD发生的血清标志物,乌司他丁可降低心肺转流下瓣膜置换术患者S-100β蛋白浓度，进而减轻脑缺血性损伤〔9〕。

本研究提示乌司他丁具有抑制炎性因子的释放、减轻全身炎症反应的作用，也可促进术后早期认知功能的改善，降低腹腔镜结直肠癌手术后1 w内POCD的发生率，对脑组织具有保护作用。

综上，乌司他丁作为一种广谱的蛋白酶抑制药，能有效抑制炎性因子释放和减轻全身炎性反应，显著改善腹腔镜下结直肠癌根治术后患者认知功能。

4 参考资料

1White PF,White LM,Monk T,etal.Perioperative care for the older outpatient undergoing ambulatory surgery〔J〕.Anesth Analg,2012;114(6):1190-215.

2Song D,Song G,Niu Y,etal.Ulinastatin activates haem oxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation〔J〕.Br J Pharmacol,2014;171(19):4399-412.

3Hassani S,Alipour A,Darvishi KH,etal.Can valeriana officinalis root extract prevent early postoperative cognitive dysfunction after CABG surgery? A randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Psychopharmacology(Berl),2015;232(5):843-50.

4Mashour GA,Woodrum DT,Avidan MS.Neurological complications of surgery and anaesthesia〔J〕.Br J Anaesth,2015;114(2):194-203.

5Li M,Yong-zhe L,Ya-qun M,etal.Ulinastatin alleviates neuroinflammation but fails to improve cognitive function in aged rats following partial hepatectomy〔J〕.Neurochem Res,2013;38(5):1070-7.

6Akio M,Shinitiro K,Masakazu M,etal.Effect of Ulinastatin,a human urinary trypsin inhibitor,on the oleic acid-included acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes〔J〕.Injury,2005;36(3):387-94.

7胡骁骅,张会英,葛艳玲,等.乌司他丁对严重烧伤后多脏器功能的保护作用〔J〕.中华医学杂志,2005;85(41):2889-94.

8Zhao G,Zhu Y,Yu D,etal.The effect of ulinastatin on hyperglycemia in patients undergoing hepatectomy〔J〕.J Surg Res,2015;193(1):223-8.

9马素美,徐志新,张际春,等.乌司他丁对心肺转流患者血浆S-100β蛋白、炎性因子及认知功能的影响〔J〕.临床麻醉学杂志,2011;27(9):878-80.