抗栓药物对良性前列腺增生手术围术期出血影响的Meta分析

吕学锋，郭 强，李双平，王振兴，郝 川，兰晓煦

(山西医科大学：1.研究生院；2.第二医院泌尿外科，山西太原 030001)

经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate，TURP)是良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)手术治疗的金标准[1]。近年来，以钬激光、2 μm激光、绿激光为代表的激光手术，以其较好的凝固止血效果和非导电特性，受到临床医生的青睐。但术中、术后出血仍是手术治疗的主要并发症，且随着人口老龄化和心脑血管疾病发病率的增加，口服抗栓药的同时需要手术治疗的BPH患者也在逐年增加[2]，进一步增加了围手术期出血的风险。大量研究认为抗栓药物会增加围术期出血风险，建议术前中断抗凝，但也有研究指出停止抗栓药物后，发生心脑血管事件的风险是未停用组的3倍[3]，建议围术期持续或肝素替代抗凝。故本研究采用系统评价的方法，评估持续使用抗栓药物对BPH患者术中、术后出血风险的影响，旨在为临床治疗决策提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane library、万方数据库及中国知网数据库，时段为1990 年1 月至2018 年5月，英文检索词：aspirin，clopidogrel，antithrombotic，antiplatelet，anticoagulant，warfarin，heparin/low molecular heparin，prostate，prostatectomy。中文检索词：阿司匹林、氯吡格雷、抗栓药物、抗血小板药物、抗凝药物、华法林、肝素/低分子肝素、前列腺手术。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准 ①研究类型：临床对照试验，限中、英文；②研究对象：前列腺手术的患者(包括电切及激光手术)；③干预措施：试验组，围术期持续应用抗栓药物(包括抗血小板药物和抗凝药物)，持续应用抗栓药物定义为手术期间未停用抗栓药物；对照组，术前停用抗栓药物或未使用抗栓药物，停用抗栓药物定义为术前停用药物5～10天，未使用抗栓药物定义为从未服用或术前停用已超过30 d；④至少报告一个结局指标：术后出血发生率、输血率、术后需手术止血事件发生率、心脑血管事件发生率、膀胱内血凝块残留率、术后留置导尿时间、术中血红蛋白下降值。

排除标准①重复发表；②无对照组；③没有全文；④资料不全或无法获取完整资料的研究。

1.3 资料提取和质量评价由2名评价员根据纳入和排除标准独立筛选文献，而后交叉核对，对难以判断的文献在获取全文后进一步筛查，如遇分歧，通过讨论或咨询第三方裁决。由2名评价者参照Cochrane手册的质量评价标准对纳入研究进行质量评价。文献质量评分，随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)使用Jadad评分量，其总评分为5分；非随机对照试验(non-randomized controlled trial，NRCT)使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，其总评分为9分。

1.4 统计学分析采用RevMan5.3完成Meta分析过程。计量资料采用均数差WMD95%CI，计数资料采用OR95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，同质性好的研究(P>0.1且I2<50%) 用固定效应模型；如存在异质性(P≤0.1且I2>50%)分析异质性来源，若无明显临床异质性则采用随机效应模型分析，若有临床异质性可根据来源作亚组分析或敏感性分析验证结果的稳定性与可靠性，若异质性过大而无法解释则采用描述性分析。

2 结 果

2.1 文献纳入情况本研究共纳入26篇[4-29]文献：1篇[8]随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，25篇[4-7,9-29]非随机对照试验(non-randomized controlled trial，NRCT)，筛选流程见图1。纳入文献基线资料及文献质量评分(表1)，其中9篇[4-12]文献手术方式为经尿道前列腺电切术(trans urethral resection prostate，TURP)，5篇[14-18]为经尿道钬激光前列腺剜除术(holmium laser enucleation of the prostate，HoLEP)，9篇[19-27]为选择性绿激光前列腺汽化术(photoselective vaporization of prostate，PVP)，2篇[28-29]为铥激光前列腺汽化切除术(thulium laser vaporesection of the prostate，ThuVARP),1篇[13]为铥激光前列腺剜除术(thulium laser enucleation of the prostate，ThuLEP)。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本信息及文献质量评分

a：术后出血发生率；b：输血率；c：术后需手术止血事件发生率；d：膀胱内血凝块残留率；e：术中血红蛋白下降值；f：术后留置导尿时间；g：心脑血管事件发生率。

2.2 荟萃分析结果

2.2.1电切手术围术期持续应用vs.停用抗栓药物Meta分析相关结果指标汇总见表2。与停用抗栓药物组对比，持续应用抗栓药物组术后出血发生率高[OR=4.34，95%CI(2.29～8.23)，P<0.000 01](图2)、输血率高[OR=2.96，95%CI(1.19～7.36)，P=0.02](图3)，而术后需手术止血事件发生率、膀胱内血凝块残留率及心脑血管事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)(图4)。

表2 TURP围术期持续用药组与停用药组结果比较

图2 TURP持续用药组与停用药组术后出血发生率比较的森林图

图3 TURP持续用药组与停用药组输血率比较的森林图

图4 TURP持续用药组与停用药组术后心脑血管事件发生比较的森林图

2.2.2电切手术围术期持续应用vs.从未服用抗栓药物Meta分析相关结果指标汇总见表3。5项研究[4-6,11-12]报告了术后出血发生率各研究间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示持续应用抗栓药物组术后出血发生率高[OR=5.52，95%CI(1.64～18.66)，P=0.006](图5)，当排除TAYLOR等[11]研究后，各研究间异质性降为0%，敏感性分析显示，结果稳定性较好[OR=2.65，95%CI(1.27～5.54)，P=0.010]；而输血率、术后需手术止血事件发生率差异无统计学意义(P≥0.05)。

表3 TURP围术期持续用药组与未用药组结果比较

图5 TURP持续用药组与从未用药组术后出血发生率比较的森林图

2.2.3激光手术围术期持续应用vs.停用抗栓药物Meta分析相关结果指标汇总见表4。3项研究[20,22-23]报告了术后留置导尿时间各研究间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示两组术后留置导尿时间差异无统计学意义(P>0.05)，排除雒向宁等[22]研究后，其余各组研究异质性降为0%，敏感性分析显示结果稳定性较差[WMD=0.55，95%CI(0.24～0.86)，P=0.000 5]，尚不能下肯定结论；与停用抗栓药物组相比，持续应用抗栓药物组输血率高[OR=5.39，95%CI(1.49～19.53)，P=0.01](图6)，术中血红蛋白下降值差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 激光手术持续用药组与停用药组结果比较

图6 激光手术持续用药组与停用药组输血率比较的森林图

2.2.4激光手术围术期持续应用vs.从未服用抗栓药物Meta分析相关结果指标汇总见表5。2项研究报告了术中血红蛋白下降值各研究间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示两组输血率、膀胱内血凝块残留率、术中血红蛋白下降值、术后留置导尿时间差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 激光手术持续用药组与未用药组结果比较

2.2.5激光手术围术期持续应用抗栓药物vs.低分子肝素替代治疗Meta分析相关结果指标汇总见表6。与低分子肝素替代组相比，持续应用抗栓药物组术中血红蛋白下降值低[WMD=-0.46，95%CI(-0.58～-0.35)，P<0.000 01](图7)，输血率、术后留置导尿时间差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 激光手术持续用药与低分子肝素替代结果比较

图7 激光手术持续用药组与低分子肝素替代组术后血红蛋白下降值比较的森林图

3 讨 论

近年来，因心脑血管疾病需口服抗栓药物的患者呈现快速上升趋势，对于这些患者围术期的抗凝管理存在较大争议，尤其是术中、术后出血。由于缺乏高质量的RCT研究，目前泌尿外科医生对于抗栓药物的管理尚无统一共识，仅参考长期的临床经验或现有的观察性研究[30]。虽然美国泌尿外科学会(American Urological Association，AUA) 和泌尿疾病国际咨询委员会(International Consultation on Urological Disease，ICUD)曾就泌尿外科常见手术围术期抗栓药物的管理提出过建议[31]，但文中针对前列腺手术涉及的较少，未进行详细叙述，因此，有必要对现有的研究进行荟萃分析。

关于TURP围术期持续服用与停用或未用抗栓药物的Meta分析结果显示，持续服用抗栓药物会增加术后出血发生率，并增加输血的可能，术前5～10 d停用可减少术后出血并发症。尽管持续服用与停用抗栓药物组围术期心脑血管事件发生率无明显差异，但除NIELSEN等[8]的研究外，围术期药物的持续与否并非随机，而是根据患者的心脑血管风险决定，可能减少停药后的心脑血管事件。本篇荟萃分析纳入研究大多应用抗血小板药物，2项包含抗凝药物的研究样本量较小，需要进一步的研究来明确。总体而言，TURP围术期不停用抗栓药物会导致更多的出血并发症，对于服用抗栓药物进行心脑血管疾病预防的低血栓风险患者，术前建议停用抗栓药物[32]。

激光BPH手术围术期持续服用与停用或未用抗栓药物的Meta分析中，有3项研究[14,16-17]结果显示不停用抗栓药物组输血率较停用组高，其中2项研究[14,16]明显更高，经分析后BISHOP等[16]的研究服用华法林的患者凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR)平均值为2.61，其余研究平均INR≤2.0；ELZAYAT等[14]研究输血大多发生于低分子肝素替代抗凝的患者恢复口服药物以后，较高的INR及术后过早恢复华法林可能是导致输血的主要原因，但上述研究平均输血量并不多(2.5 U及3.7 U)。本文结果表明激光手术围手术期持续用药不增加术中血红蛋白下降值、术后留置导尿时间及膀胱内血凝块残留率，且9项研究均没有因为出血而需要输血[15,19-26]。因此，对于激光手术治疗的BPH患者来说，术前持续抗凝是安全可行的，其他研究也支持上述观点[33-35]。

停用抗栓药物期间是否需要采用肝素/低分子肝素过渡治疗同样存在着争议。ONG等[12]认为与停用抗栓药物相比，TURP围术期低分子肝素替代会导致更高的术后出血并发症(44%vs.0%)及更高的血栓并发症(17%vs.0%)，DOTAN等[10]、包贤涛等[36]研究却认为TURP期间低分子肝素替代只会轻微延长住院时间，不会导致术中术后出血事件的增加。本文分析发现，激光BPH手术围术期持续服用抗栓药物与低分子肝素替代在输血率、术后留置导尿时间上无明显差异，但替代抗凝会增加术中血红蛋白下降值，否认了低分子肝素替代在激光手术中的价值，但尚需大样本高质量研究验证。

由于Meta分析属于观察性研究，其结果可能会受到偏倚、混杂等因素的影响。本文局限性在于：①本研究只有1篇RCT比较TURP围术期阿司匹林对围术期出血风险的影响，余为临床对照试验；②纳入研究大多根据每个患者心脑血管疾病风险的大小而决定是否停止抗栓药物，导致我们无法分析停药后的血栓风险；③前列腺体积、术前应用5α还原酶抑制剂、术前留置尿管均被证明可影响前列腺术后出血，本文并没有考虑这些混杂因素。

综上所述，TURP围术期停用抗栓药物可以降低术后出血的风险，但术前仍应仔细评估停药后的心脑血管血栓、栓塞风险；激光BPH手术围术期持续服用抗栓药物是安全可行的，可作为心脑血管疾病高风险患者BPH手术治疗的首选方案；停用抗栓药物期间是否需要采用过渡治疗存在着争议。但受限于纳入文献质量的局限性，上述结论还需更多高质量研究来验证。