抗老年痴呆症药物中间体的合成方法综述

罗 旋，俞传明

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

近年来，老年痴呆的病症变得越来越普遍，并且老年痴呆病的治愈率呈下降趋势，但到目前为止，还没有研制出能够完全治愈老年痴呆病的药物，目前的药物只能减缓脑细胞的消失，稍改善对病症的控制[1-2]。图1中的结构式1是合成化合物A的活性中间体，化学名为8-溴甲基-3，4，4a，10a-四氢吡喃并[3，2-b]苯并吡喃10（2H）-酮。

图1

图1 中的化合物A相对于组织蛋白酶D具有非常高的选择性，并与BACE1有相似的活性位点，通过一系列的研究以及对降低CSFAβ的作用，从而治疗老年痴呆症。目前，这类化合物对老年痴呆及其它相关疾病有较好的疗效[3]。本文着重介绍了抗老年痴呆症药物中间体的合成方法的最新研究进展。

1 合成方法

1.1 合成路线（1）[4]

如图2所示：以3-氯四氢-2H-吡喃-2-羧酸为起始原料，在二氯亚砜为溶剂回流的作用下和乙醇发生酯化反应，得到中间产物化合物3，同时，化合物3进一步与4-溴苯酚反应，脱掉一分子的氯化氢分子，生成产物4。然而，在碱性条件氢氧化钠的作用下，中间体化合物4形成羧酸。最后，在酸性条件下，加热，化合物5通过分子内成环，得到我们最终所想要的活性中间体产物，最终产率为35.2%。

图2

此合成方法步骤较为简单，缺点是选择二氯亚砜作为溶剂有毒并且刺激性很大，同时第二步反应溶剂是DMF，它能和水以及大部分有机溶剂互溶，提取分离时降低了路线的总收率。

1.2 合成路线（2）[5]

以二氢吡喃6为原料，在-78℃下，在叔丁基锂的作用下，并向反应中通入CO2气体，生成化合物酰氯7，在Lewis酸AlCl3的作用下，与1-溴-4-甲氧基苯发生付克烷烃化反应，生成中间体8。最后，在强碱的作用下，中间体8发生分子内的自身环化反应，得到最终目标化合物1，总收率为45.3%（图3）。

图3

此合成方法步骤最为简单，但是叔丁基锂的使用太危险，叔丁基锂溶液高度易燃，暴露于空气或湿气时易起火燃烧。反应条件非常严格，必须在无水无氧的环境下操作。

1.3 合成路线（3）[6-7]

以4-羟基丁醛为初始原料，在咪唑碱性条件下，利用TBSCl将羟基保护起来，同时，在四氢吡咯的作用下，与化合物10进行分子内的成环反应，得到化合物11。11在甲酸乙酯和强碱甲醇钠的条件下，引入烯醇结构式，中间体化合物12，通过使用叠氮化试剂（萘-2-磺酰叠氮），得到化合物13，进一步使用四丁基氟化铵（TBAF）脱掉TBSCl,生成化合物15。最后在醋酸铑的催化下失去一份子N2，同时进一步在分子内生成六元环，得到最终产物，总收率为23.0%（图4）。

此合成方法步骤比较繁琐，反应条件较温和，避免了有毒试剂二氯亚砜的使用。缺点是叠氮化试剂引入方法欠佳，叠氮化试剂容易爆炸，反应仍然存在危险性。

1.4 合成路线（4）[7]

图4

图5

如图5所示：以吗啉与化合物16为原料，进行缩合反应得到化合物17，同时与化合物18反应，进行分子内的羟基和醛基进行分子内的醛醇缩合反应，所得亚胺（未示出），其上的酚氧进行分子内的进攻，得到化合物19。中间体19进一步地发生氧化作用，并进行β-消除反应，得到化合物20，此时的收率为58%。最后，在-78℃下，用L-半胱胺还原化合物20，得到目标化合物1，总收率为53%（图5）。该路线最后一步反应，需要在-78℃低温下进行，温度不宜控制。

该路线的优点是合成方法步骤适中，一方面，操作过程中没有叔丁基锂以及叠氮化危险试剂的使用，产率较高。另一方面，选取的原料廉价易得，过程中避免了毒性试剂的使用，且反应条件相对比较温和。

2 结语

综上所述，中间体的合成方法都各自存在着问题，相比之下路线4操作简单、试剂比较廉价，更安全，更值得推广。然而，该工艺也存在着合成路线过长，反应温度不宜控制等缺陷，对于大规模的产业化而言，需要继续改进方法，优化条件，还有较大的提升空间。