Ang1、Ang2与急性心肌梗死病人预后的关系探讨

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病中的危急重症，随着经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的推广，AMI病人死亡率呈下降趋势，但术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率仍较高，如何早期识别和干预MACE的发生仍是心血管领域的一大难题。血管生成素1(angiopoietin 1，Ang1)和血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)是血管生成因子家族的一部分，动物实验表明：Ang1可以延缓心肌梗死后心室重构和心力衰竭的进程，Ang2在梗死部位表达增加，提示血管生成素治疗可减少心肌细胞的凋亡，改善预后[1]。但国内外尚缺乏Ang1及Ang2与AMI病人预后关系的研究，本研究测定AMI病人PCI术后血清Ang1和Ang2浓度并随访1年MACE发生情况，探究Ang1、Ang2与AMI预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取山西医科大学第一医院2017年6月—2017年11月因AMI行PCI治疗的病人60例，其中男44例，女16例，所有病人术后均给予规范化治疗。选取同期因胸痛入院通过各项检查排除冠心病的病人40例为正常对照组。排除标准：①中重度心力衰竭、心肌病、心房颤动、先天性心脏病、瓣膜性心脏病；②各种急慢性肝肾功能异常；③近3个月内外伤及手术史者，近6个月脑出血、脑梗死及其他明显脑血管病或周围血管病变者；④凝血功能障碍、肿瘤、感染性疾病及风湿免疫性疾病病史。

1.2 研究方法 收集所有研究对象的相关信息，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、既往史、个人史、甲状腺功能、血脂等。在病人冠状动脉造影和(或)PCI术后采集次日晨起空腹外周静脉血3～5 mL，将静脉血放入EDTA管中30 min内离心(3 000 r/min，10 min)，收集上清液于-80 ℃超低温保存待测。所有血清标本避免溶血和反复冻融。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Ang1、Ang2浓度，试剂盒由上海纪宁生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。甲状腺功能、血脂等生化指标均应用全自动生化分析仪检测，符合实验室质控标准。

1.3 终点事件及随访 AMI病人出院后1年时进行随访，随访形式包括门诊复查、电话随访、再住院记录3种形式。随访终点事件为MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血管重建、因不稳定型心绞痛或心力衰竭再入院，根据随访结果分为MACE组与非MACE组。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 两组病人BMI、性别、年龄、高血压、血脂、甲状腺功能比较差异均无统计学意义(P>0.05)，两组吸烟、糖尿病、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVDD)比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

注：TG为三酰甘油；TC为总胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；FT3为游离三碘甲状原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺激素

2.2 两组血清Ang1、Ang2浓度比较 AMI组血清Ang1、Ang2浓度显著高于正常对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 1年随访情况 实际随访58例，失访2例，随访1年时共发生MACE13例，其中再发不稳定型心绞痛10例(76.92%)，心力衰竭3例(23.08%)。MACE组与非MACE组病人性别、年龄、高血压、血脂、甲状腺功能、LVDD、药物治疗情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组BMI、吸烟、糖尿病、LVEF比较差异有统计学意义(P<0.05)；MACE组血清Ang1浓度低于非MACE组(P<0.05)；MACE组血清Ang2浓度高于非MACE组(P<0.05)。详见表3。

表2 两组血管生成素比较(±s) ng/mL

表3 MACE组与非MACE组病人一般资料比较

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

2.4 MACE相关因素的多变量Logistic回归分析 单因素分析中BMI、吸烟、糖尿病、LVEF、Ang1、Ang2与AMI病人MACE相关，对上述因素进行多变量Logistic回归分析显示：Ang2、BMI、LVEF是AMI病人MACE发生的独立预测因子(P<0.05)。详见表4。

表4 MACE影响因素的Logistic回归分析

ROC曲线分析显示：Ang2预测 AMI病人发生MACE的最佳截断值为22.325ng/mL，敏感度为76.92%，特异度为93.33%，ROC 曲线下面积为0.895 7(95%CI0.798～0.993)。详见图1。

图1 ROC曲线分析

3 讨 论

血管生成素家族[2]是近年来发现的血管新生调节因子，包括Ang1、Ang2、鼠Ang3、人Ang4，它们均可作用于细胞膜上的酪氨酸激酶受体Tie2(tyrsie kinae with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain 2)而发挥作用[3]。Angs/Tie2在胚胎期的血管发生和在成人阶段的血管新生过程中均起重要的作用，该系统参与血管形成、血管成熟和维持成熟血管内皮的稳定性[4]。Ang1和Ang2均为受体酪氨酸激酶Tie2的天然配体，Ang1与Tie2结合诱导Tie2磷酸化进而调节血管内皮细胞的生长及迁移，促进血管成熟，抑制血管渗漏，抑制炎症因子的表达[5-6]。Ang2则通过抑制Tie2磷酸化，损伤内皮完整性，促使血管结构松弛，促进新生血管芽的生成[7-8]。急性心肌梗死时，缺血缺氧环境刺激内皮细胞释放Ang1及Ang2促进新生血管芽生成及血管成熟。动物试验中将携带Ang1基因的腺病毒导入猪缺血性心肌模型发现，缺血心肌的灌注量明显高于对照组[9]。本研究显示AMI组血清中Ang1与Ang2浓度明显高于正常对照组，与以往研究结果一致[10-11]。

Iribarren等[12]对695例AMI病人的一项前瞻性研究显示，Ang2在AMI病人中显著升高且与心肌损伤和心力衰竭恶化有关。本研究对AMI病人进行1年随访发现，MACE组Ang1浓度明显低于非MACE组，Ang2浓度明显高于非MACE组，可能是由于MACE组病人PCI后心外膜冠状动脉血流恢复，微循环血栓、斑块碎片和炎症细胞栓塞及内皮细胞坏死脱落、间质水肿等原因，心肌组织并不能得到充分再灌注[13]，组织仍处于缺氧状态，从而刺激细胞持续分泌Ang2促进异常血管重塑，促进炎症反应，加剧心肌缺氧，导致心功能恶化[14]。另一方面，高浓度的Ang2可促进动脉斑块内新生血管形成，使斑块不稳定性增加，进而引起不稳定型心绞痛症状，影响心肌梗死病人预后[15]。多变量Logistic回归分析显示，高浓度的Ang2是AMI病人1年时MACE发生的独立预测因子。ROC曲线分析，Ang2预测 AMI病人1年MACE发生的敏感度为76.92%，特异度为93.33%，ROC曲线下面积为0.895 7(95%CI0.798～0.993)。本研究还提示BMI、LVEF是AMI病人1年时MACE发生的独立预测因子。由于本试验入选样本量少、随访时间较短，为进一步深入细致研究仍需扩大样本量，延长随访时间。

综上所述，高浓度的Ang2提示AMI病人预后不良，Ang2可作为AMI病人预后的预测因子；抗Ang2治疗为改善AMI病人预后提供思路；降低体重及积极的抑制心室重塑治疗可能改善AMI病人的预后；目前Ang2与AMI病人预后的机制仍不明确，仍需要进一步的研究。