速效救心丸干预ACS血管重建术后病人的随机、双盲、安慰剂对照临床研究

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)属临床上的危重急症，发病率和病死率高，虽然经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已广泛开展，但ACS病人围术期缺血、再梗死等心血管事件发生率仍居高不下[1]。ACS已成为目前威胁人类健康的重要疾病，如何更为有效地防止ACS并发症的发生，降低心血管事件发生率，已成为心血管领域亟待解决的难题。

速效救心丸(Suxiao Jiuxin Pill，SJP)是由川芎及冰片等组成，有行气活血，祛瘀止痛之功效[2]。速效救心丸可缓解心绞痛，与硝酸甘油作用相似[3]；对ACS 病人支架植入后的冠状动脉血流有改善作用，可降低ACS病人围术期心肌梗死发生率[4]。本研究观察速效救心丸干预对于ACS病人血管重建术后临床疗效的影响，为中成药干预ACS提供新的临床依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准：参照2007年和2010年中华医学会心血管病学分会及中华心血管病杂志编辑委员会制定的ACS相关指南[5-6]。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中冠心病心绞痛的临床研究指导原则制定。

1.2 纳入标准 年龄30～80岁；适合行PCI术，中医辨证为气滞血瘀证者；签署受试者知情同意书，未应用速效救心丸的病人。

1.3 排除标准 合并心、脑、肝、肾等严重原发性疾病病人；血液系统疾病、精神类疾病病人；妊娠和哺乳期女性；对速效救心丸过敏及过敏体质病人；近3个月同时参与过其他药物临床试验者。

1.4 一般资料 选取2013年1月—2014年9月于上海中医药大学附属曙光医院心血管科行PCI治疗且中医辨证属于气滞血瘀证的ACS病人124例。采用随机数字表法分为治疗组与对照组。

1.5 方法 在西药常规治疗基础上，对照组加用速效救心丸模拟剂，每次8粒，每日3次；治疗组加用速效救心丸，每次8粒，每日3次。速效救心丸及其模拟剂均由中新药业天津第六中药厂提供，两者形状、外观、颜色一致，且包装相同。两组疗程均为24周(6个月)，随访1年。

1.6 观察指标

1.6.1 一般资料 记录病人姓名、性别、年龄、既往史等一般信息。

1.6.2 主要疗效指标 用药结束6个月后(入组1年)的临床终点事件。主要终点事件：死亡、非致命性心肌梗死、因缺血行再次血运重建、因心绞痛发作再入院。次要终点事件：缺血性脑卒中和外周动脉闭塞复合终点；发生迟发支架内血栓和亚急性支架内血栓；急性心力衰竭发作。

1.6.3 次要疗效指标 中医证候积分：试验过程中按照中医证候积分量表条目填写，计算总分。血浆纤维蛋白原(Fib)、炎性指标[C反应蛋白(CRP)、血清胱抑素C(CysC)]检测采用ELISA方法；血小板聚集率(PAG)采用光电比浊法检测；采用SIMPSON法测定左室射血分数(LVEF)。

1.6.4 不良反应及安全性观察 试验过程中观察病人药物不良反应或不良事件并记录。实验室指标观察包括血、尿及便常规检查；心电图检查；肝、肾功能。

2 结 果

2.1 基础资料比较 本研究纳入124例病人，因病人退出、失访等因素，共计脱落病人5例(其中对照组1例，治疗组4例)，最终完成病例119例，其中对照组61例，治疗组58例，两组年龄、性别及疾病分类比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人基础资料比较

注：UA为不稳定型心绞痛；STEMI为ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI为非ST段抬高型心肌梗死

2.2 疗效指标观察

2.2.1 临床终点事件 随访1年后，对照组发生临床终点事件13例(21.31%)，治疗组发生临床终点事件5例(8.62%)，治疗组临床终点事件发生率低于对照组，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.730，P=0.046)。详见表2。研究过程中发生临床终点事件的病人终止病例随访观察，未列入重复测量指标的统计中。故重复测量指标数据统计，对照组为48例，治疗组为53例，总计101例。

表2 两组临床终点事件发生率比较

注：两组终点事件发生率比较，χ2=3.730，P=0.046

2.2.2 中医证候评分 治疗前、治疗后1周、治疗后4周、治疗后12周、治疗后24周，经重复测量方差分析发现，两组中医证候积分比较差异有统计学意义(P<0.01)，两组治疗后12周、24周中医证候积分比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组中医证候积分比较(±s) 分

与对照组同时间比较，1)P<0.05

2.2.3 心功能评价 治疗后4周、治疗后4周与治疗前差值、治疗后24周、治疗后24周与治疗前差值，经重复测量方差分析结果提示两组LVEF差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗后24周与治疗前差值比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后LVEF比较(±s) %

与对照组同时间比较，1)P<0.05

2.3 两组治疗前后Fib、PAG比较 治疗后，两组Fib均有一定程度降低，治疗组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)，而对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗后Fib显著低于对照组(P<0.01)。治疗后，两组PAG均较治疗前显著降低(P<0.01)，且治疗组PAG低于对照组(P<0.01)。详见表5。

表5 两组治疗前后Fib、PAG比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.4 两组治疗前后CRP、CysC比较 治疗后，两组CRP均较治疗前显著降低(P<0.05)，治疗组CRP降低更明显，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后CysC均较治疗前显著下降(P<0.05)，治疗组降低更明显，治疗后两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后CRP、CysC比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 不良反应 临床试验过程中未发生不良事件，两组病人治疗前、治疗4周、治疗24周时血、尿、便常规，肝功能，肾功能等比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

2017年中国心血管病报告[1]指出：积极开展的PCI术在挽救ACS病人的生命中发挥着重要作用，但因PCI是有创性治疗手段，术后存在有血栓形成和支架内再狭窄的可能，以及术后包括精神因素在内的多重因素影响会导致持续分泌大量儿茶酚胺，部分病人可出现心肌酶升高、围术期心肌损伤甚至再梗死。虽大多数病人心功能正常，但有研究提示这种术后心肌损伤可能与PCI术后近期发生的主要心血管事件(包括非致死性、致死性心肌梗死等)有关[8]。因此，在PCI术中血流恢复同时，保存、延长缺血心肌细胞的活力，增强心肌细胞对缺血及缺氧的耐受性，防止可逆性心肌损伤演变为不可逆性心肌损伤，是PCI术后心肌保护的重要治疗靶点，对改善ACS病人预后具有重要临床意义。《金匮要略》有“胸痹”“心痛”的论述[9]，认为冠心病病机是“阳微阴弦”，对于冠心病辨证，历代医家各有独到见解，对于冠状动脉介入后的病机特点一般认为“本虚为主，兼有邪实”，其中气虚血瘀是主要证型，正是速效救心丸的临床适用证型，已有研究证实口服速效救心丸的作用与硝酸甘油相似[10]，其能增加冠状动脉血流、缓解心肌细胞缺氧、减轻心绞痛症状。

3.1 加用速效救心丸对于ACS病人PCI术后临床疗效及临床终点事件的影响 本研究发现，加用速效救心丸后，ACS病人中医证候积分显著降低，重复测量方差分析结果提示治疗3个月后，治疗组中医证候积分显著低于对照组，至治疗后6个月这种差异持续存在；心脏彩超结果提示加用速效救心丸能显著提高病人的LVEF。前期的动物实验及临床研究也发现，速效救心丸能通过抑制心肌缺血再灌注(MRI)损伤时线粒体mPTP，减少细胞色素C水平，减少MRI大鼠的心肌凋亡；对于心绞痛PCI围术期病人均有心肌保护作用[4,11-13]。本研究经6个月的药物治疗及之后6个月的随访，长期临床观察研究进一步证实了速效救心丸干预后临床终点事件(死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭)发生率明显减少(P<0.05)，与前期临床研究结果一致。

3.2 速效救心丸可降低Fib及PAG Fib是血液流变学重要监测指标，Fib变化受内环境影响，并影响血黏度，是血栓栓塞性疾病的重要危险因素之一。Fib增高与组织损伤程度和冠状动脉炎症相关，心脏急性炎症反应及心肌组织损伤时Fib可显著增高[14]。王忠等[15]研究发现，川芎嗪可下调Fib基因，减少Fib生成，减轻血瘀证的表现。以川芎嗪及阿魏酸为先导物，应用药物拼合方法，将川芎嗪与阿魏酸两种物质通过醚键拼合合成的化合物，对于二磷酸腺苷(ADP)诱导的PAG具有较好的抑制作用，是奥扎格雷钠的5.7倍[16]。本研究发现速效救心丸干预后，治疗组Fib水平和PAG均较治疗前及对照组显著降低(P<0.01)。

3.3 速效救心丸可抑制炎性反应 CRP是体内重要的炎性标记物，研究表明，血清CRP升高与急性心肌梗死的发生及心源性猝死呈正相关。CysC参与了体内诸多的生理、病理过程，与冠心病存在密切关系[17]。Koenig等[18]随访观察了9 758例50～59岁的病人，随访发现，CysC水平与缺血性心血管事件显著相关，提示CysC参与了动脉粥样硬化进程中的炎症反应，并在冠心病发生发展过程中起重要作用，纠正传统的冠心病危险因素之后，这种相关性依然存在。本研究证实，速效救心丸干预能显著降低病人CRP、CysC水平(P<0.05)，有抗炎作用，其作用机制可能与川芎嗪抑制细胞的过氧化过程，且减少冠状动脉炎性反应有关。

3.4 速效救心丸长期服用的安全性 既往多项速效救心丸临床研究未提及病人用药后的不良反应，该药适合冠心病病人长期服用，本研究结果提示与对照组比较，治疗组治疗前后各项安全性指标比较差异无统计学意义。

Meta分析提示既往速效救心丸临床研究的文献质量低，期待更多高质量、多中心、随机、双盲、对照临床试验提供可靠的临床证据，尤其是对长期预后影响的临床研究[19]。本课题应用随机、双盲、安慰剂对照的研究方法，观察速效救心丸干预ACS病人血管重建术后的效果，结果提示速效救心丸可以改善ACS病人血管重建术后的临床症状，减少临床终点事件的发生，可能与速效救心丸可抑制ACS病人炎症反应，降低血浆纤维蛋白原水平，降低血小板聚集率有关。本研究的临床样本量虽已满足设计要求，但是，不同区域人群对药物反应不尽相同，后续拟进一步开展多中心、大样本的临床研究，为中医药在急性冠脉综合征血运重建术后减少心肌再灌注损伤提供更多临床依据。