炙甘草汤辨证论治病毒性心肌炎的临床研究

衢州市柯城区人民医院 浙江，衢州 324000

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）为病毒感染导致的心肌局限或弥漫性非特异炎症性病变，临床表现不一，轻者可出现胸闷、心悸，严重者则可发生心力衰竭、心源性休克，甚至猝死[1]。研究发现，VMC相关的病原体包括柯萨奇病毒、腺病毒、埃可病毒、流感病毒等，病毒可通过直接侵犯心肌、诱导免疫应答、引发炎症反应、激活氧化应激等途径造成心肌细胞损伤[2]。目前西医临床上针对该病尚无特效的治疗方法，以抗病毒、营养心肌等对症治疗为主，治疗效果并不理想，而中医药治疗VMC优势日益凸显。张仲景在中医学巨著《伤寒论》中奠定了中医辨证论治的基础，至今仍有效地指导着临床。笔者细研经典，灵活运用经方炙甘草汤辨治VMC气阴两虚证效果显著，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《关于成人急性病毒性心肌炎诊断参考标准》[3]制定。（1）上呼吸道、消化道病毒感染3周内出现胸闷、心悸、胸痛、乏力等临床表现；（2）实验室检查：心电图ST-T段改变或心律失常；（3）心脏彩超检查：心腔增大、心脏收缩功能下降；（4）心肌损伤标志物表达增高；（5）病毒病原学检查呈阳性的轻、中型VMC患者。

1.1.2 中医诊断标准 参照中华中医药学会《中医内科常见病诊疗指南（西医疾病部分）病毒性心肌炎》[4]及《病毒性心肌炎中医证候学专家问卷分析》[5]制定VMC（气阴两虚证）临床诊断标准。

1.2 纳入标准 （1）满足VMC西医诊断标准；（2）满足中医诊断标准，辨证为气阴两虚的VMC患者；（3）年龄18～60岁，性别不限；（4）明确本研究目的并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 （1）由β受体功能亢进、甲状腺功能亢进、二尖瓣脱垂综合征、风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、冠心病、结缔组织病、代谢性疾病、克山病或其他原因引起的心肌损伤等；（2）合并严重脑、肝肾、内分泌或血液系统疾病或严重感染者；（3）有精神疾病或不愿意合作者；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）过敏体质或对本药过敏者；（6）存在增加病死率的因素：如暴发性心肌炎、急性心肌梗死、心源性休克、恶性心律失常等。

1.4 一般资料 本研究采用平行、随机、对照方案，收集从2017年3月至2018年8月符合纳入标准的门诊及住院患者76例，随机分为两组，每组各38例。其中治疗组年龄 18～45 岁，平均（31.12±8.78）岁，男21 例、女 17 例，病程 7～31d，平均（16.61±8.54）d，其中心电图ST-T段异常13例、心律失常7例、肌酸激酶（creatine kinase，CK）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）升高28例、心脏彩超显示心脏扩大 4 例；对照组年龄 20～48 岁，平均（30.55±7.12）岁，男 22 例、女 16 例，病程 6～28d，平均（15.66±7.71）d，其中心电图ST-T段异常11例、心律失常8例、CK或CK-MB升高31例、心脏彩超显示心脏扩大5例。两组患者性别、年龄、症状、病程等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.5 方法

1.5.1 治疗方案 （1）对照组：两组患者均给予一般对症及营养支持治疗，卧床休息，合理饮食，避免情绪波动及劳累。口服曲美他嗪（施维雅制药有限公司生产，国药准字：H20055465）20mg，3 次/d；辅酶 Q10（上海上药信宜药厂有限公司生产，国药准字：027150563）10mg，3次/d；必要时根据病情可使用血管活性药物、抗心律失常药物或利尿剂等，但不得使用其他中药制剂。（2）治疗组：在对照组的基础上予炙甘草汤（炙甘草 20g、党参 30g、生地 50g、阿胶 15g、麦冬 20g、桂枝20g、麻仁 30g、生姜 10g、大枣 15g）水煎服，每日 1剂。两组患者疗程均为4周。

1.5.2 观测指标及疗效评定

1.5.2.1 疗效性指标 分别于治疗前、后检测以下指标：（1）中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中气阴两虚证自拟中医证候积分表，主要临床症状包括：心悸、胸闷、倦怠乏力、多汗、头晕、夜寐不安、舌光红少苔、脉细数或促或结代、按症状无、轻、中、重分别记为 0、1、2、3 分；（2）心肌损伤标志物：CK、CK-MB、肌钙蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、N 末端-B型利钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）；（3）炎症因子：高敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；（4）氧化应激指标：丙二醛（malonaldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）；（5）心脏彩超、普通心电图及24h动态心电图。

1.5.2.2 安全性指标 治疗前后分别记录患者心率、血压、血常规、尿常规、大便常规、肝功能（丙氨酸转氨酶）、肾功能（血肌酐、尿素氮）、电解质及不良反应等。

1.5.3 中医证候疗效判定标准 参考文献[6]制定中医证候疗效判定标准：（1）临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；心电图ST-T段异常及心律失常完全消失。（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%且＜95%；心电图ST-T段异常及心律失常减轻≥80%。（3）有效：中医临床症状、体征减轻，证候积分减少≥30%且＜70%；心电图ST-T段异常及心律失常减轻50%～80%。（4）无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%；心电图ST-T段异常及心律失常减轻＜50%。总有效率（%）=（临床治愈例数+显效例数）/总例数×100%。因心肌炎有一定自限性，故总有效率计算未纳入有效例数。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数x描述平均水平，采用标准差s描述变异程度；组间比较使用两独立样本t检验，组内治疗前后采用配对t检验。等级资料（即疗效指标）的组间比较则采用两独立样本的秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 秩和检验结果提示治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.00，P=0.045）。见表1。说明常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC临床疗效更为显著。

表1 两组患者临床疗效比较（例）

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较无统计学差异（P＞0.05）。经治疗两组患者中医证候积分均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗组治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。见表2。说明治疗组改善中医临床证候优于对照组。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s，分)

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s，分)

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

6.39±1.92#*8.34±2.17#组别 例数 治疗前 治疗后治疗组对照组38 38 11.84±2.48 11.13±2.61

2.3 两组患者治疗前后血浆NT-proBNP、CK、CKMB、cTnI含量比较 治疗前两组患者血浆NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后两组患者血浆 NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗后治疗组CK、CK-MB含量低于对照组（P＜0.05）。见表3。结果提示治疗组可显著减少VMC心肌细胞损害，促进心肌细胞修复。

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较(±s)

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

0.88±0.48 0.27±0.13#0.91±0.53 0.28±0.13#组别 时间 例数 NT-proBNP（ng·L-1） CK（U·L-1） CK-MB（U·L-1） CTnI(μg·L-1)治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后38 38 38 38 306.32±129.44 156.05±64.99#331.97±125.19 181.03±67.80#344.92±130.40 120.871±37.29#*354.50±127.71 154.37±67.05#42.74±8.72 21.68±5.59#*40.95±7.77 25.37±6.16#

2.4 两组患者治疗前后血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD含量比较 治疗前两组患者血浆hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后两组患者血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA含量均较治疗前显著降低（P＜0.05），且治疗组治疗后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA 含量低于对照组（P＜0.05）；同时，两组患者治疗后SOD含量均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗组治疗后SOD含量高于对照组（P＜0.05）。见表4。说明炙甘草汤有显著抑制炎症和抗氧化应激的作用。

表 4 两组患者治疗前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较（±s）

表 4 两组患者治疗前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较（±s）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 时间 例数 hs-CRP（mg·L-1） TNF-α（pg·mL-1） IL-6（pg·mL-1） MDA（μmol·L-1） SOD（U·mL-1）治疗组对照组52.42±8.43 125.08±37.82#*49.45±8.57 92.83±20.26#治疗前治疗后治疗前治疗后38 38 38 38 13.10±5.59 5.77±2.25#*12.52±5.12 7.84±3.26#17.66±3.44 6.32±2.71#*18.71±4.59 8.32±4.01#57.74±12.64 23.29±6.79#*59.43±12.79 34.63±6.63#11.79±4.98 5.11±1.74#*12.40±4.17 6.98±1.76#

2.5 安全性指标 两组患者治疗前、后均进行三大常规、肝肾功能及电解质检查，各指标均无明显异常。治疗组1例患者服用中药后出现恶心、腹泻，2d后自行缓解，故未停药或减量。两组不良反应情况比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

中医学中无VMC这一病名，根据临床表现属于“心悸”“怔忡”“胸痹”“虚劳”等范畴。患者起病前 1～2周常有呼吸道或消化道病毒感染病史，预后差别亦较大，约50%患者可获临床痊愈，20%患者遗留不同程度的器质性心脏病变，如心律失常、扩张型心肌病、心力衰竭等[7]。《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干。”《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚。”叶天士[8]《温热论》云：“温邪上受，首先犯肺，逆传心包。”患者多素体亏虚，腠理疏松，卫外不固，外感邪毒从口鼻而入，伤及肺之气阴，肺失宣降；邪毒内侵，由表入里，搏于血脉，耗伤气血，邪客于心，伤心之胞络，心失所养，发为本病。正如《景岳全书·怔仲惊恐》所云：“凡此者，即皆怔忡之类，此证惟阴虚劳损之人乃有之。”[9]笔者认为，本病病位在心，与肺、脾、肾有关，以耗气伤阴为主要病机演变。目前临床上针对该病尚无特效的西药治疗方法，且药物不良反应较多，而中医药治疗VMC具有较好疗效，并有多靶点、多途径的优势。炙甘草汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治下》原文第177条：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”炙甘草汤证属于《伤寒论》太阳病变证，临床表现为感受外邪后因各种原因导致气血亏虚而出现的“脉结代，心动悸”等，这与现代医学所认识的VMC在发病机制及临床表现方面非常相似。炙甘草汤滋阴养血、通阳复脉，笔者运用该经方辨治气阴两虚型VMC的疗效显著。炙甘草汤中重用炙甘草为君药，甘温益气、缓急养心；生地、麦冬、麻仁、阿胶滋阴养血，资生化之源；人参、大枣健脾益气，共为臣药；桂枝、生姜、清酒为佐，以温心阳、通血脉。诸药合用，甘润、辛燥并用，温而不燥，滋而不腻，益心气、补心血、滋心阴、温心阳，使气血充沛，血脉畅通，脉始复常，故又名复脉汤。本研究发现常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC可显著改善症状，临床疗效优于单用西药，且无明显不良反应。

VMC发病机制复杂，目前广大学者普遍认同以下3个方面：（1）病毒直接侵犯心肌：病毒直接侵犯心肌细胞，产生大量蛋白酶2A，后者破坏心肌细胞的主要骨架蛋白，导致心肌细胞进一步溶解坏死[10]。（2）细胞免疫应答：VMC过程中自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞以及巨噬细胞过度激活，促进大量炎性细胞因子释放，包括 IL-1、IL-6、TNF-α等，发生级联放大反应，加重心肌细胞损伤[11]。（3）氧化应激：病毒感染后机体产生大量氧自由基，使心肌细胞处于严重的缺血缺氧状态，能量代谢异常，从而诱发心肌细胞的广泛破坏、溶解，细胞核受损、胞内RNA和（或）DNA断裂[12]。心肌酶和cTnI是临床上用于反映心肌细胞损伤的标志物。心肌酶参与心肌细胞内能量代谢，其中CK及CK-MB灵敏度及特异度最高；cTnI参与心肌细胞骨架结构形成，反映心肌微小损伤。研究证实，VMC患者血中CK、CK-MB和cTnI水平显著增高[13-14]。NT-proBNP水平可以准确反映心脏受到的牵张力，炎症浸润使牵张力升高，激活心肌细胞合成、释放NT-proBNP。本研究发现，治疗后两组患者NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI均较治疗前明显降低，且治疗组CK、CK-MB下降幅度优于对照组，说明炙甘草汤可显著减少VMC心肌细胞损伤，促进心肌细胞修复。hs-CRP是一种急性炎症反应蛋白，其血浆浓度反映心肌炎症反应程度[15]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌，是体内重要的炎症与免疫调节因子，过度激活可引起免疫损伤，导致心肌细胞的坏死和炎性细胞的浸润[16]。有研究指出，发生VMC时，降低TNF-α的表达可对心肌细胞产生保护作用[17]。IL-6是一种糖蛋白，在病毒刺激下以单核细胞为主的免疫活性细胞大量产生、释放IL-6，过度的免疫应答可促发炎症反应，与心肌炎的加重相关[18-19]。MDA为过氧化脂质代谢产物，反映心肌氧化应激损伤的程度[20]。SOD可直接清除自由基，减少心肌细胞凋亡[21]。研究发现，VMC时病毒感染激活体内氧化应激反应，患者MDA含量升高，SOD含量降低[22]。本研究发现，治疗后两组患者血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA 含量均较治疗前降低，而SOD含量均较治疗前升高，且治疗组明显优于对照组。

综上所述，常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC疗效显著，可显著改善患者的临床症状，减少心肌细胞损伤，可能是通过抑制体内炎症和抗氧化应激两条途径发挥作用，值得进一步研究及推广。