百合地黄汤治疗抑郁症的研究进展

马 柯， 张洪秀， 董振飞， 魏 盛， 郑文杰， 王 新， 王广燕， 张慧玲，宗 鑫， 牛余珍， 王世军∗

（1. 山东中医药大学， 山东省中医经典名方协同创新中心， 山东 济南 250355； 2. 济南市疾病预防与控制中心病毒所， 山东 济南 250021； 3. 青岛市妇女儿童医院药剂科， 山东 青岛 266034）

抑郁症是一种常见、 易复发、 慢性情感性精神障碍， 其核心症状包括快感缺失、 情绪低落、 睡眠紊乱、 精神萎靡、自我评估能力低下、 认知功能障碍等[1］， 严重危害患者身心健康， 降低生活质量， 增加社会负担。 世界卫生组织预测，抑郁症将在2030 年成为全球第二大负担疾病[2］， 故其防治工作已成为社会和医学界广为关注、 亟需解决的问题。

抑郁症病因复杂， 发病机制存在多种假说， 代表性学说包括单胺类递质分泌降低、 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能失调、 突触传递效能减弱、 应激环境与遗传因素相互作用、 大脑皮层和边缘系统的结构功能环路异常等[3-6］， 目前临床上广泛使用针对单胺类递质失衡开发的选择性五羟色胺再摄取抑制剂， 但有效率仅为50%， 并且存在临床症状改善缓慢、 副作用多、 药价高、 易复发等缺陷[7］。

中药复方有着多成分-多靶点-多效应、 协同作用强、整体调节等特点， 在抑郁症防治方面发挥独特优势。 抑郁症临床表现与 《金匮要略》 中百合病所表现出的饮食、 精神、 睡眠、 行为、 语言、 感觉的失调有相似之处， 该书中的百合地黄汤由百合、 生地黄汁组成， 具有养阴清热、 补益心肺之功效， 是治疗百合病的正治之主方， 可治疗多种病因诱导的抑郁症。 本文从百合地黄汤治疗抑郁症的物质基准 （标准煎液）、 临床应用、 现代药理机制、 药效活性成分等方面进行综述， 为该方治疗抑郁症药效与作用机制研究、 遣药组方、 中药复方制剂简化注册提供依据。

1 抑郁症与百合病的联系

抑郁症属于中医“情志病” 范畴， 散见于中医古籍文献中“癫” “不寐” “脏躁” “百合病” “奔豚” “梅核气”“卑蝶” “郁” 等病症／证[8］。 春秋战国时期， 《黄帝内经》中已有关于抑郁情绪（ “悲” “忧” “不乐” ） 及病因（先天因素、 体质因素、 脏腑虚损、 他病继发） 的相关记载，并依据“五行相胜” 理论提出“喜胜悲” 的情志疗法； 同时期的《神农本草经》 则尝试用“伏翼” “合欢” 等草药对抑郁情绪进行干预治疗[9］。

东汉时期， 张仲景在《金匮要略》 和《伤寒论》 中描述了“脏躁” “不寐” “百合病” 等病症， 类似现代抑郁症的临床表现[10］， 其中“百合病” 见于《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》， 云“百合病者， 百脉一宗，悉致其病也”， 即为百合病， 其病变主在心肺， 因心主血脉， 肺朝百脉， 若此两者有热， 则百脉皆受累； “意欲食复不能食， 常默默， 欲卧不能卧， 欲行不能行， 饮食或有美时， 或有不用闻食臭时， 如寒无寒， 如热无热” 所表现出的饮食、 精神、 睡眠、 行为、 语言、 感觉失调与现代抑郁症临床症状有相似之处； “口苦， 小便赤， 诸药不能治， 得药则剧吐利， 如有神灵者， 身形如和， 其脉微数” 则是阴虚内热证的相关表现。 由此可知， 百合病主要是由心肺阴液耗损而渐生内热， 虚热扰神所致[11］。 《金匮要略》 中记载的百合病治疗原则是“百合病见于阴者， 以阳法救之，见于阳者， 以阴法救之”， 表明仲景顾护正气， 注重平衡阴阳， 从而达到“阴平阳秘、 精神乃治” 的状态[12］。

综上所述， 百合病情志症状与现代抑郁症的临床表现相类似， 现代医学常用百合地黄汤及其加减方或联合抗抑郁西药治疗各种病因诱发的抑郁症， 效果显著[13］。

2 百合地黄汤物质基准（标准煎液）

经典名方是我国传统医学的宝贵遗产， 传承千年， 经久不衰， 其开发符合《中医药法》 《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》 等现行法规创新方向。 百合地黄汤入选古代经典名方目录（第一批）， 作为国家药物研发体系中“新成员”， 其物质基准（标准煎液） 已成经方开发过程中的重中之重， 用法和用量为百合七枚（擘）、 生地黄汁一升， 上以水洗百合， 渍一宿， 当白沫出，去其水， 更以泉水二升， 煎取一升， 去滓， 内地黄汁， 煎取一升五合， 分温再服， 中病， 勿更服， 大便当如漆。

陶汉华[14］认为， 百合每枚直径约5 cm， 鲜时称重约70 g， 7 枚时用量偏大， 但原方记载“擘， 水洗， 渍一宿，白沫出， 去其水”， 而现在药房所用为百合瓣， 泡后无白沫， 因此以上几方所用百合为鲜品， 晒干后每枚约25 g， 7枚约175 g， 虽然该用量仍大于现在临床常用量， 但百合为药食两用之品， 有强壮滋补之功效， 故也可接受； 黄英杰[15］认为， 百合每枚直径5 cm， 鲜时重70 g， 晒该后仅为25 g； 郭明章[16］以《吴普本草》 《神农本草经》 《名医别录》 《本草经集注》 作为汉代药材产地参考来源， 依据《神农本草经》 中“生荆州川谷” 的记载， 推测产于湖北的百合应为野生百合， 而如今湖北野生百合大多来自神农架地区， 实测得出7 枚重约490 g。

地黄为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根， 秋季采挖，除去芦头、 须根、 泥沙， 鲜用； 或将地黄缓缓烘焙至约八成干， 前者习称“鲜地黄”， 后者习称“生地黄”。 现存最早的中药学专著《神农本草经》 成书于东汉末年公元二世纪， 书中将地黄分为干地黄和生地黄两种， 而在历代本草中记载的地黄及其炮制品主要有干地黄、 生地黄、 鲜地黄、熟地黄等； 王毅[17］通过文献考证认为， 古之干地黄即为今之生地黄， 而古之生地黄即为今之鲜地黄； 徐钢等[18］通过考证古今文献认为， 现代的生地黄即是古代的干地黄， 现代的鲜地黄即是古代的生地黄； 徐军等[19］对干地黄、 生地黄、 鲜地黄、 熟地黄、 地黄炭等炮制品的古籍载述与现代含义演变进行了综述分析， 发现在早期本草文献中， 地黄有干地黄、 生地黄2 种， 生地黄即现代所说的鲜地黄， 干地黄中存在生熟之别。

《神农本草经》 中关于地黄的记载有 “干地黄，味甘……生川泽”， 至魏晋时期《名医别录》 才补充了具体的分布区域的记载“生咸阳川泽黄土地者佳”， 南北朝时期陶弘景《本草经集注》 指出“咸阳即长安也。 生渭城者乃有子实， 实如小麦。 淮南七精散用之。 中间以彭城干地黄最好， 次历阳， 今用江宁板桥者为胜”， 宋代本草文献对地黄的记载不仅保留前代内容， 还总结了当时的分布情况， 如《本草图经》 指出“今处处有之， 以同州为上”，明清之后以河南怀庆所产地黄作为道地药材， 明朝《本草品汇精要》 中专门列出了本草的“道地” 项， 其关于地黄“道地” 的记载为“今怀庆者为胜”。 张仲景《金匮要略方论》 成书时期与《神农本草经》 大约一致， 此时所用地黄没有道地概念， 但现代优选用怀地黄， 主要指古怀庆府（它的地理范围相当于现在的河南省焦作辖区（温县、 沁阳、 武陟、 孟州等）[20-21］。

李培生主编的《伤寒论讲义》 中， 将东汉一两折合为3 g， 一升折合60～80 mL[22］； 但柯雪帆等[23］通过考证博物馆藏衡器认为， 东汉一升可定为200 mL； 黄英杰也作了大量考证[15］。 首先， 对东汉“升” 与《伤寒论》 “升” 的意见较为统一， 而东汉的容量问题根据目前各方面所得数据统计相当接近。 一般认为， 自秦至汉容量变化不大， 根据秦代的容器考证， 现收藏于上海博物馆的商秧铜方升厂一升合201 mL， 而秦始皇方升一升合今200 mL。

课题组将东汉一升认定为200 mL， 原方中生地黄即现代鲜地黄， 选取河南焦作市地区鲜地黄， 经过多次榨汁后得出鲜地黄出汁率约为50%， 即400 g 鲜地黄榨汁约200 mL。 然后， 选取湖北省神农架的百合做为实测药材，测得百合鲜品7 枚约490 g， 晒干后约重175 g。

笔者用鲜百合约490 g、 鲜地黄约400 g， 按照原方煎取300 mL， 制备成百合地黄汤“标准煎液”， 按体表面积法换算成小鼠等效剂量150 g／kg， 按照10 mL／kg 剂量灌胃给药， 采用慢性温和不可预测刺激（CUMS） 构建抑郁模型， 连续给药4 周， 氟西汀作为阳性对照， 结果见图1，可知百合地黄汤“标准煎液” 可改善CUMS 诱导的抑郁样行为。 课题组通过查阅历代医学古籍， 对百合地黄汤的处方组成、 剂量、 药材产地进行考证， 制备“标准煎液”，验证抗抑郁功效， 为相关复方制剂简化注册提供参考。

3 百合地黄汤治疗抑郁症临床应用

现代临床常用百合地黄汤及其加减方或联合西药治疗多种病因所致抑郁症[24］。 郭利红等[25］观察百合地黄汤联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗更年期抑郁症患者疗效， 发现联合组临床总治疗率显著高于单一组； 强亚等[26］通过汉密尔顿抑郁症量表评价阈下抑郁、 中医辨证属阴虚患者的疗效， 发现百合地黄汤干预后可明缓解抑郁症状， 而且在辨证辨病的基础上可长期服用； 李丽娜等[27］采用百合地黄汤联用氟西汀干预抑郁症患者， 发现6 周的联合疗效优于单一方式治疗， 并且焦虑躯体化因子及睡眠因子明显下降；汤献文等[28］对脑梗死后抑郁症患者进行临床疗效观察， 发现百合地黄汤联合甘麦大枣汤／氟西汀可显著降低脑梗死后抑郁症发生率， 有助于改善患者生活能力。 综上所述， 百合地黄汤可缓解阈下抑郁或继发性抑郁症状， 疗效显著，服药依从性好， 无明显不良反应。

4 百合地黄汤治疗抑郁症作用机制

图1 百合地黄汤物质基准（标准煎液） 对CUMS 诱导小鼠抑郁样行为的改善作用

管家齐等[29-30］观察百合地黄汤对CUMS 联合孤养建立抑郁模型的影响， 发现它能使小鼠体质量增长、 增加小鼠脑内多巴胺（DA） 及5-羟色胺（5-HT）， 降低小鼠血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）、 血清皮质醇（CORT） 含有量； 薛剑等[31］采取同样方法构建大鼠抑郁模型后研究发现， 百合地黄汤的可显著增加大鼠脑海马内单胺类神经递质去甲肾上腺素（NE）、 5-HT、 DA 含有量， 而且单胺氧化酶活性明显降低； 百合地黄汤联合甘麦大枣汤的干预也可增加抑郁动物模型脑内单胺类神经递质含有量[32-33］； 蒋征奎等[34］发现， 百合地黄汤能明显缩短小鼠悬尾及强迫游泳不动时间， 提高利血平化小鼠抑郁模型脑内5-HT、 NE、DA 等单胺类神经递质含有量。 通过对不同类型抑郁模型的行为绝望等实验研究表明， 百合地黄汤抗抑郁作用机制可能与升高单胺类神经递质含有量、 抑制单胺氧化酶活性、恢复HPA 轴功能紊乱相关， 见图2。

近几年来， 依托大数据和人工智能背景下的中药整合药理学计算平台， 构建“活性成分-作用靶标-致病基因”相互关联网络， 可为经典名方及中药复方制剂的现代化开发拓展思路[35］。 赵蕾等[36］运用中药整合药理学计算平台，预测筛选百合地黄汤主要活性成分及其对应的潜在相关作用靶点， 主要涉及GABA 信号通路、 cAMP 信号通路、 单胺转运等相关生物过程； Tian 等[37］运用1H-NMR 代谢组学分析阴虚型心理亚健康且伴有轻度抑郁患者内源性代谢物，发现百合地黄汤能调节轻度抑郁患者代谢组GABA 合成前体谷氨酰胺紊乱， 使其恢复正常水平， 故根据靶标功能分析及基础医学研究， GABA 能系统在百合地黄汤治疗抑郁症中发挥着重要作用[38］； 彭修娟等[39］进一步将百合地黄汤药物靶标与抑郁症靶标基因功能进行联合分析， 发现其抗抑郁药理机制与嘌呤和氨基酸代谢障碍、 神经营养因子、雌激素信号等信号通路相关， 以上预测的药效通路均吻合文献报道的抑郁症发病机制的研究。 然而， 中药整合药理学计算平台仅基于已有数据库， 预测的成分-靶点-通路还需通过体内／体外功能实验相互佐证。

图2 百合地黄汤治疗抑郁症作用机制

5 百合地黄汤治疗抑郁症药效物质基础

中药复方化学成分的复杂性和功能主治的多样性， 使得百合地黄汤治疗抑郁症的药效物质基础并不明确。 赵蕾等[36］借助中药系统药理学技术平台数据库及文献检索， 整理出百合地黄汤中174 个化合物（百合84 个、 生地黄90个）， 其中甾体皂苷、 甾醇、 梓醇、 地黄苷A 是百合地黄汤主要活性成分， 通过其潜在靶点GSTP1、 MAOB、GSK3B、 NR3C1 等参与调控G-蛋白偶联受体活性及单胺类神经递质的表达， 影响cAMP 代谢、 GABA 信号转导、 单胺转运， 进而发挥抗抑郁作用； 彭修娟等[39］通过构建“中药-成分-靶标-通路” 多维异质网络发现， 百合地黄汤抗抑郁作用主要与10 种成分相关， 其中百合成分4 种（百合皂苷、 百合苷C、 岷江百合苷D、 6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β）、 地黄成分6 种（谷氨酸、 蔗糖、 苍耳苷、 腺苷、 L-精氨酸、 甘露三糖）。

王瑛等[40］采用正交试验优化百合皂苷的提取工艺， 发现最佳提取工艺为加入1 倍量70% 乙醇， 提取3 h， 在0.05、 0.1 g／kg 质量浓度下可显著缩短强迫游泳不动和小鼠悬尾不动时间， 具有良好的抗抑郁活性； 郭秋平等[41-42］发现， 百合皂苷提取物可缓解抑郁症状， 其功效机制可能与增加脑内单胺类神经递质水平（5-HT、 NA、 DA） 及抑制HPA 轴功能亢进相关； 黄江剑等[43］在探讨百合皂苷对中枢神经、 胃肠道系统作用时发现， 百合总皂苷可通过协同调节血液、 胃、 肠组织中脑肠肽含有量（GAS、 VIP 及SP） 和5-HT 能神经系统功能， 用于治疗抑郁伴肠易激综合征， 由此可知， 百合抗抑郁活性的主要部位是百合皂苷，可通过调控单胺类神经递质含有量及HPA 轴来发挥抗抑郁作用。 百合中皂苷类成分属于甾体皂苷， 是百合属植物最丰富的化学成分， 也是发挥药效的主要物质基础， 迄今已从其鳞茎中分离检测出82 个该类化合物， 但尚无其单体抗抑郁活性的报道[44］。

王君明等[45］比较地黄乙醇提取物、 药渣水提物的抗抑郁作用， 发现两者均可显著改善小鼠抑郁样行为， 而且能拮抗利血平造成的体温下降。 此外， 地黄醇提取物中梓醇含有量更高， 抗抑郁效果更显著， 其作用机制可能涉及单胺能神经系统， 而且该成分是生地黄主要有效成分之一，具有保护受损海马神经元、 脑缺血导致的脑白质损伤等功能[46］， 另外， 血管性抑郁是由脑白质损伤和脑缺血引起，但目前尚未明确阐明生地黄复方治疗抑郁的作用与梓醇对脑神经元的保护作用之间的关系[47］。 张萍等[48］探讨百合地黄汤4 个极性部位抗抑郁作用的机制， 发现醇提取物可明显缓解抑郁模型小鼠抑郁样行为， 而且正丁醇部位抗抑郁作用最为显著， 是该方抗抑郁功效活性成分的主要分布部位。

然而， 上述研究大多集中在百合、 地黄提取物或单体抗抑郁活性， 缺乏百合地黄汤醇提取物或水煎液活性成分。中药复方药效作用不仅是方中活性成分的简单组合， 而是其多靶点生物效应综合作用的结果。

6 存在的问题与展望

百合地黄汤治疗抑郁症临床用药历史悠久， 疗效确切，安全性高， 依从性好， 方中百合性甘、 寒， 归心、 肺经，具有养阴润肺、 清心安神功效， 其作用机制可能与增加单胺类神经递质释放、 抑制单胺氧化酶活性及HPA 轴功能亢进相关； 生地黄性味甘、 寒， 入心、 肝、 肾经， 有清热生津、 滋阴养血之功效， 可能通过保护神经元、 促进神经再生、 改善脑缺血等途径来治疗抑郁。 然而， 现阶段关于百合地黄汤的研究仍然存在一些问题， 在临床应用方面， 由于药物浓度、 分量的控制， 难以形成明确的量效关系分析，此外缺乏有关百合地黄汤抗抑郁跟踪或复发的研究； 在基础研究方面， 百合地黄汤抗抑郁现代作用机制研究较单一，缺乏中药-成分-靶标-通路多维异质网络构建以明确其作用机制。 另外， 百合地黄汤中药复方制剂开发过程中亟需解决标准煎液制备工艺及药材、 饮品与标准煎液量值传递关系、 标准煎液质量控制及复方中药质量标志物、 复方制剂质量和疗效一致性评价等关键技术问题。

经典名方承载着中医药数千年来灿烂文化的深厚积淀。随着古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的出台， 生物组学（基因组学、 转录组学、 蛋白组学、 代谢组学）、 网络药理学、 HPLC 等多种现代技术在中药-成分-靶标-通路网络构建中的联合应用， 标准煎液工艺流程优化及新型智能煎药机设备研制， 必将加快百合地黄汤抗抑郁复方制剂的研发， 更好地传承中医药文化， 推动中医药现代化进程， 服务人类健康。