静脉给予利多卡因在胃肿瘤患者内窥镜黏膜下剥离术中的临床应用分析

赵 宁，高怀新

(陕西核工业215医院 麻醉科，陕西 咸阳710005)

内窥镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)是在内窥镜黏膜下切除术基础上发展而来的新技术，当前主要应用于治疗早期胃癌和癌前病变[1,2]。利多卡因是一种酰胺类短效局麻药，具有镇痛、抗痛觉过敏及抗炎药理作用[3,4]。先前研究指出，静脉注射镁在ESD手术中可显著降低患者的镇痛需求及术后上腹部疼痛[5]。然而，是否静注利多卡因在ESD手术中具有类似功效尚无研究报道。本研究旨在评估静脉给予利多卡因在胃癌患者内窥镜黏膜下剥离术中的临床应用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

排除标准包括：利多卡因超敏反应；慢性疼痛；滥用阿片或非甾体类抗炎药物；房室传导阻滞；肝肾功能障碍；多个胃病变及胃肠疼痛者。ESD评价标准[6]包括：高度或中度分化腺癌的组织学诊断；超声内镜定义的粘膜层或粘膜下层的肿瘤浸润；肿瘤直径≤3 cm的粘膜下层肿瘤浸润或溃疡型肿瘤；任何肿瘤大小的非溃疡型或非粘膜下层浸润的分化型腺癌。选取2013年6月至2016年4月于我院诊断为早期胃癌(病理诊断为胃腺瘤或胃癌)患者拟择期行内窥镜粘膜下剥离手术患者104例为本研究试验对象。所有患者在试验前均签署知情同意书，且我院伦理委员会批准本次临床试验。

1.2 试验方法

利多卡因准备如下：使用生理盐水稀释1.5 mg/kg 1%利多卡因至100 ml用于单次剂量，20 ml 1%利多卡因与20 ml生理盐水混合成5 mg/ml浓度用于持续输注。所有纳入患者按照随机数字表法随机分为A、B两组，每组各52例。A组患者镇静前静脉注射单次剂量1.5 mg/kg利多卡因，随后镇静期间以2 mg/kg/h速度持续输注利多卡因；B组患者以相同方式接受相同剂量的生理盐水。单次剂量在镇静诱导前给予，至少10 min；持续输注在镇静诱导开始给予，直至研究结束。所有患者的镇静均由同一名技术熟练的麻醉医师完成，期间监测患者的血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)、血压(blood pressure,BP)、二氧化碳图及心电图。采用鼻插管方式以3 L/min速度对患者补充供氧。患者注入5-7 ml/kg生理盐水或林格氏乳酸溶液后，输注速度维持在3-5 ml/kg/h。所有患者接受丁基东莨菪碱作为术前用药。起初，患者静脉注射0.5 mg/kg丙泊酚和1 μg/kg芬太尼镇静，随后持续输注60 μg/kg/min丙泊酚和间歇给予0.5 μg/kg芬太尼维持麻醉。镇静目标深度为MOAA/S(modified observer assessment of alertness/sedation)评分为3或4。MOAA/S评分范围为0-6[7]:0-深度刺激无应答；1-振动无应答；2-仅振动有应答；3-高声言语命令有应答；4-正常言语命令有迟钝应答；5-应答和警觉；6-焦虑。当MOAA/S≥5或需要更深度镇静时，额外给予10 mg丙泊酚，且丙泊酚输注逐步升至10 μg/kg/min。若心率或平均血压较基线期增加>20%，给予0.5 μg/kg 芬太尼。若患者窒息或低氧(SpO2<90%)，补充供氧速度增至5 L/min或修改气道如抬起下巴或使用辅助面罩通气。ESD手术采用单道上消化道内窥镜(GIF-Q260J或GIF-H260Z，奥林巴斯光学有限公司，日本东京)，由同一名临床经验丰富的内窥镜医师完成。

1.3 观察指标

记录患者ESD期间使用的芬太尼和丙泊酚总量。收集患者在镇静诱导前、镇静诱导后及ESD手术后的心率和平均血压。观察患者的出血程度(轻微、中度和重度)。“整块切除”定义为肿瘤以一整块形式切除，无碎块产生；“完全切除”定义为肿瘤部位的彻底清除，以肿瘤隐性组织为切除边缘。手术时间为内窥镜置入至内窥镜撤离的时间；镇静所需时间为丙泊酚单次注射开始至中重度镇静(MOAA/S评分≤3)实现时间。记录患者手术后30 min、6 h及24 h的上腹部和喉痛疼痛情况，疼痛程度以11点数值评定量表法评估(NRS;0-无疼痛，10-极度疼痛)。当患者NRS评分>5或需要镇痛药时，静脉注射0.5 μg/kg 芬太尼。另外，记录患者术后的恶心/呕吐、住院时间及不良反应(包括白细胞增多(>11,000/μL)、发烧(>38°)、出血(需要输血或血红蛋白降低>2 g/dL)、穿孔(肠系膜脂肪的内窥镜直接可视化)、肺不张、肺炎及心律失常等利多卡因相关事件)。

1.4 统计学分析

选用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用平均值±标准差表示，组间比较采用t或t’检验；计数资料采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。不同时间点的疼痛程度、心率和平均血压采用重复测量数据的多元方差分析(MANOVA)进行比较。P<0.05表示组间差异具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

我们对试验组(A组)和对照组(B组)的基线特征进行分析比较，见表1。结果显示，两组患者在年龄、性别、合并病、肿瘤大小/位置及病理诊断方面均无统计学差异(P>0.05)，表明两组数据具有可比性。

表1 患者的基线特征

*注:t’检验

2.2 两组患者的术中及术后情况

表2显示，在ESD手术过程中，A组患者芬太尼的总使用量明显低于B组(97.41±26.26 vs 132.16±32.15 μg)，且组间差异具有统计学意义(P<0.0001)。另外，A组镇静所需时间显著低于B组(38.72±11.02 vs 57.56±10.48，P<0.0001)。手术后，两组患者的MOAA/S评分、镇痛药使用情况、恶心/呕吐及住院时间均无统计学差异(P>0.05)。

2.3 两组患者疼痛及心率和血压情况

术后两组患者的上腹部疼痛人数百分比无明显差异，并且 A组疼痛程度在术后30 min至术后24 h的变化过程与B组差异无统计学意义(P>0.05)。此外，A组患者喉咙疼痛比例也显著低于B组(28.85% vs 65.38%，P=0.0002)。两组患者的心率及平均血压方面在镇静诱导前至术后变化过程无统计学差异(P>0.05),见表3。

表2 两组患者的术中及术后情况

*注:t’检验

表3 两组患者疼痛及心率和血压情况

2.4 两组患者的并发症情况

从表4中可以看出，两组患者在并发症方面，包括发烧、白细胞增多、穿孔及肺炎等方面均无统计学差异(P>0.05)。

表4 两组患者的并发症情况

3 讨论

内窥镜粘膜下剥离术被认为是目前治疗早期胃癌的标准治疗手段[8,9]。与黏膜切除术相比，该方法能安全地将较大病灶完整、大块切除，具有创伤小、疗效好及安全可靠等优点[10]。然而，尽管ESD技术存在很大优势，由于操作复杂且时间久，患者常需要进行足够镇静才可顺利完成。因镇静方法决定患者ESD的治疗结局和并发症，镇静手段的选择对本研究有很大影响。另外，ESD后患者常出现中重度上腹部疼痛[11]，如何降低ESD术后疼痛成为目前治疗胃癌的热点话题。多项研究已报道可降低ESD术后疼痛的方法，包括经皮芬太尼贴片、粘膜下注射利多卡因或布比卡因、静脉注射地塞米松或镁[12,5]。

静脉注射利多卡因早期用于治疗心率失常，目前在多种手术中均有应用。研究显示，静脉注射利多卡因术前应用(结肠切除术、胃切除术几胆囊切除术)可降低患者对麻醉或镇痛的需求，减轻术后疼痛及术后恶心/呕吐症状，加快肠功能恢复且缩短住院时间[13]。利多卡因的镇痛机制是多方面的，包括钠离子通道阻滞(抑制自发性或诱发性的神经元活动)和选择性抑制疼痛的脊髓传播(降低N-甲基-D-天冬氨酸和神经激肽受体介导的突触后去极化)。因此，利多卡因的镇痛作用与躯体痛相比更倾向于内脏痛。内窥镜粘膜下剥离术中疼痛是因胃壁伸展过度及肌层的热凝固诱导产生，而术后疼痛是因炎症性的胃溃疡所致。因此，我们假设静脉注射利多卡因可有效控制ESD引起的内脏痛。研究所获结果与预测相一致，ESD术中给予利多卡因可明显降低患者的芬太尼总使用量，且组间差异具有显著统计学意义。利多卡因还显著增加患者的镇静速度。芬太尼是内窥镜检查的首选药物，具有起效迅速、对心血管影响甚小及恢复快速等特点。有研究显示，芬太尼的加入可明显减少丙泊酚的总剂量，比起丙泊酚单独镇静芬太尼可显著降低患者的不可逆过度镇静及不良呼吸系统事件的发生率[14]。但是，芬太尼自身也有抑制呼吸的副作用，因此静注利多卡因对于保护镇静患者气道和自发性呼吸具有一定意义。研究发现，ESD期间两组患者的低氧发生率相近。在本研究中，静脉注射利多卡因降低喉痛的发生率，即由65.38%降至28.85%。先前研究显示静脉注射利多卡因可有效降低术后因气管插管引起的喉咙痛[15]。另外，在本研究中我们未观察任何与静注利多卡因相关的心血管或神经系统副作用。临床上，缓解疼痛的血浆利多卡因浓度为2-10 μg/ml。另外一项研究显示，在腹腔镜结肠切除术中麻醉诱导期静脉注射利多卡因单次剂量1.5 mg/kg随后持续输注2 mg/kg/h可导致手术末的血浆浓度为2.7±1.1 μg/ml[16]。在该项研究中，利多卡因的单次剂量和持续输注速度与本研究一致。但是，麻醉持续时间比本研究的时间长，这意味着本研究患者的利多卡因血浆浓度可能低于2.7±1.1 μg/ml。另外，两组在心率、平均血压及并发症方面包括发烧、白细胞增多、穿孔及肺炎等方面均无显著性差异。

总而言之，静脉注射利多卡因可有效用于辅助镇静内窥镜粘膜下剥离术胃癌患者。