曲美他嗪预防肾功能不全患者造影剂肾病的Meta分析

朱永翔，李烽，张耀庭，陆丽洁，龙明智

(南京医科大学第二附属医院心血管内科，南京 210011)

冠状动脉造影过程中，造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是导致患者发生急性肾功能衰竭的重要原因[1]。肾功能不全患者CIN的发病率更高，已成为介入医师应用造影剂的首要顾虑。CIN定义为术后患者血清肌酐(serum creatinine，SCr)绝对值升高超过0.5 mg/dl，或术后24～72 h内SCr较基线值增加25%以上[2]。近年来，研究者报道了多种预防CIN的方法，然而这些研究的结论仍存在一定争议。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)是一种抗细胞缺血剂，多项研究[3-5]发现TMZ是预防肾功能不全患者CIN极具潜力的药物。不过，由于各研究样本量相对较小，统计学把握度可能不足，因此，我们综合了已有研究进行本次荟萃分析，以明确TMZ预防肾功能不全患者CIN的临床效果，从而为

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临床治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：(1)在同行评审英文期刊上发表的随机对照研究；(2)研究对象为接受冠状动脉造影的肾功能不全患者，研究目的是评估TMZ应用与否对预防CIN的疗效；(3)至少包括以下一项结局指标，即CIN发生率及造影前后SCr变化。

排除标准：(1)混杂其他干预措施，无法比较TMZ应用与否对临床结局的影响；(2)无法提取临床数据的文献；(3)纳入相同人群重复发表的文献。临床终点包括：(1)CIN发生率；(2)术后3 d内的SCr值。

由2名研究员按照检索策略独立完成检索，当有分歧时，与第3名研究员讨论决定。根据改良的Jadad量表(随机序列的产生、随机化隐藏、盲法和失访评估)，评价研究质量(1～3分为低质量，4～7分为高质量)。提取包括研究设计情况、研究对象临床基线特征、临床终点等资料。

1.2 文献检索策略

纳入的6篇文献均比较了TMZ(+)组和TMZ(-)组的CIN发生率。TMZ(+)组有30例患者发生CIN，而TMZ(-)组有85例患者发生CIN。Meta分析结果显示：TMZ(+)组的CIN发生率明显低于TMZ(-)组(OR=0.31，95%CI0.20～0.48；P<0.01；图2)。

1.3 文章筛选及质量评价

讨论实践民俗学的问题，就要涉及到田野研究中的个人叙事的概念。近些年受历史学影响，我们有时爱用“口述史”这个词指称我们在田野作业中通过访谈得到的一种资料，即受访者讲出的个人生活经历以及对周围社会中人和事的所见所闻。民俗学最近开始把这种口述资料叫做“个人叙事”，认为它不仅是历史研究所需要的资料，而且是日常交流实践的一种话语类型和个人记忆历史的方式。由于这种认识上的差异，反过来也影响了访谈现场交谈内容和所记录下来的叙事文本上的差异，无论是话题方向、叙述框架，还是细节描述和表达的灵活性等方面都会有所不同。可见这两个概念之间的差别还是需要说明的。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。通过固定或随机效应模型计算比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)，设定显著性水平为0.05。采用卡方检验分析统计学异质性(I2>50%，P<0.1表示有统计学异质性)，敏感性分析检验合并结果的稳健性，Egger回归图检测发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

本研究发现，与TMZ(-)组相比，TMZ(+)组的CIN发生率显著降低。另外，TMZ(+)组患者SCr值在基线水平较TMZ(-)组高0.03 mg/ml，而术后3 d内却较TMZ(-)组下降0.22 mg/ml，虽未达到统计学差异，但仍然提示TMZ在预防肾功能不全患者CIN发生中起重要作用。

除术后3 d内SCr值比较存在异质性(I2=89%)，采用随机效应模型外，CIN发生率及基线SCr值比较不存在异质性，故采用固定效应模型。敏感性分析中，剔除任一研究均未改变总体统计学结果。通过相对危险度的对数变换评价发表偏倚，漏斗图的散点呈对称分布，提示不存在发表偏倚。Egger回归分析证实，各临床终点均无发表偏倚。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 文献质量评价及患者基线特征

最终纳入的6篇文献，Jadad评分均≥4分，共包括920例患者，曲美他嗪组[TMZ(+)组]共456例，对照组[TMZ(-)组]共464例。所有患者均合并有轻-中度肾功能不全。有5篇文献[3,6,8-10]研究的是单纯水化对比水化联合TMZ的疗效，有1篇文献[7]研究的是水化+N-乙酰半胱氨酸联合TMZ对比水化+N-乙酰半胱氨酸的疗效。6篇文献中有2篇[3,7]使用的造影剂是碘普罗胺，2篇文献[8,10]中造影剂为碘克沙醇，其余2篇文献[6,9]均只列述了造影剂的性质(非离子低渗/等渗型)；2组患者基线特征(年龄、性别、糖尿病、高血压等)比较，差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.3 CIN发生率

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、EBSCO与Scopus数据库。检索时间设定为建库至2018年12月。英文检索词包括：trimetazidine、TMZ、contrast-induced nephropathy、renal insufficiency、coronary angiography、percutaneous coronary intervention、PCI。同时查阅相关会议摘要和网站，并回顾参考文献和早期发表的Meta分析，纳入所有符合标准的随机对照研究。

2.4 基线水平及术后3 d内SCr值变化

填充层采用直流反接工艺，焊接过程中由于在熄弧处易出现弧坑裂纹，所以在收弧时应使焊条向后回压收弧，或采用断弧2～3次的方式进行熄弧，以增加熄弧处的厚度，减小裂纹的形成几率。由于熔池的流动性较差、凝结速度较快，中间易出现凸起两侧夹沟的现象，所以在焊接过程中，可采用反月牙运条方式，摆动宽度最大不得超过焊条直径的3倍，当单道宽度超过此值时，应进行分道焊接。

纳入的6篇文献中，有4篇报道了术后SCr水平。Onbasili等[3]记录了基线、术后2 d及7 d的SCr水平；Shehata等[7]记录了基线、术后3 d及10 d的SCr水平；Ibrahim等[9]记录了基线、术后1 d及3 d的SCr水平；Liu等[8]记录了基线、术后1 d、2 d及3 d的SCr水平。对术前及术后SCr值进行Meta分析，结果显示：TMZ(+)组及TMZ(-)组SCr值在基线水平无统计学差异(MD=0.03，95%CI-0.02～0.08；P=0.26)，见图3。术后3 d内的SCr水平(Onbasili等[3]的研究中以第2天SCr值表示3 d内SCr水平)在TMZ(+)组更低，但同TMZ(-)组相比，尚未达到统计学差异(MD=-0.22，95%CI-0.48～0.04；P=0.10)，见图4。

2.5 敏感性分析和发表偏倚评价

总目标：使学生牢固地掌握代数、平面几何、立体几何、三角和平面解析几何的基础知识，培养学生正确而迅速的计算能力、逻辑推理能力和空间想象能力，以适应参加生产劳动和进一步学习的需要.

表1 纳入文献的基本情况Table 1 Baseline information of enrolled studies

TMZ:trimetazidine;DM:diabetes mellitus;HT:hypertention;NA:not available.

图2 TMZ(+)组和TMZ(-)组CIN发生率的比较Figure 2 Comparison of CIN incidence between TMZ (+)and TMZ (-)groupsTMZ:trimetazidine;CIN:contrast-induced nephropathy.

图3 TMZ(+)组和TMZ(-)组基线血清肌酐值比较Figure 3 Comparison of baseline serum creatinine values between TMZ (+)and TMZ (-)groupsTMZ:trimetazidine.

图4 TMZ(+)组和TMZ(-)组术后3 d内血清肌酐值比较Figure 4 Comparison of serum creatinine values bettwen TMZ (+)and TMZ (-)groups within 3 days after operationTMZ:trimetazidine.

3 讨 论

初检文献564篇，进一步阅读筛选后，最终纳入符合要求的文献6篇[3,6-10]。具体筛选流程和结果见图1。

CIN是冠状动脉造影术后严重的潜在并发症，不仅延长了患者住院时间，甚至还会导致永久性肾功能不全。CIN发生率与术前肾功能密切相关。据报道[11]，在正常患者人群中CIN发生率约2%，而在晚期肾病患者中可高达50%。CIN确切的发生机制尚不明确，可能的机制如下[12,13]：(1)造影剂直接引起肾血管痉挛，造成肾髓质缺血和缺氧；(2)缺血再灌注后氧自由基的增加导致肾小管损伤；(3)造影剂的高渗透性可引起尿酸盐增加，阻塞肾小管；(4)有效循环血容量减少，肾脏灌注不足。

至今尚无有效的方法预防及治疗CIN。目前临床上常用的措施包括[14]：在造影剂使用前后进行充分水化并密切监测肾功能、选择低渗造影剂、术前停用肾毒性的药物(如万古霉素等)，以及使用抗氧化类药物(如N-乙酰半胱氨酸，抗坏血酸和他汀等)。TMZ是一种哌嗪衍生物，是线粒体长链3-酰基辅酶A的抑制剂。既往大量研究提示TMZ在改善肾脏缺血、提高肾功能等方面具有重要作用。Zaoualli[15]发现TMZ通过Akt/eNOS信号传导途径的激活、稳定缺氧诱导因子-1α及增强血红素加氧酶-1的活性来提高肾缺血再灌注损伤的耐受性。Park等[16]证实TMZ能加速缺血性肾脏功能及结构的恢复。此外，张锐等[17]进行的一项前瞻性随机对照双盲研究结果显示，TMZ可明显改善休克患者的肾功能。我们本次的荟萃分析证实TMZ能降低冠状动脉造影术后患者CIN的发生率，佐证了TMZ的肾脏保护作用。

既往动物试验与临床研究还证实，TMZ能降低肾功能损伤后的SCr水平，进一步凸显了其肾脏保护作用。如Kaur等[18]研究发现，TMZ能明显降低肾脏缺血再灌注损伤后大鼠的SCr水平。另外，Onbasili等[3]及Ibrahim等[9]的研究均表明TMZ能显著降低肾功能不全患者冠状动脉造影术后SCr水平，防止患者肾功能进一步恶化。本次荟萃分析也发现，术后3 d内TMZ(+)组患者SCr平均水平较TMZ(-)组下降0.22 mg/ml，但差异尚未达到统计学意义，考虑与纳入研究数及总体样本量较小有关。

本研究存在一定的局限性：首先，荟萃分析是基于原始数据的二次合并，无法获得患者水平的资料；其次，不同研究对CIN的定义及对SCr的测定方法并不完全一致，影响了合并结果的可靠性；另外，本次荟萃分析仅纳入6项研究，各研究所包含的样本量较少，因而总体患者数量仍较少，研究结论仍有待商榷。

水样总氮（TN）采用碱性过硫酸钾-紫外分光光度法测定；无机氮（DMN）采用AA3自动分析仪测定，由于稻田田面水中无机氮的主要形式是硝态氮和铵态氮，同时亚硝态氮质量浓度过小，可忽略不计（闫凤超等，2017），因此本文无机氮为硝态氮和铵态氮之和；有机氮为可溶性氮与无机氮之差，可溶性氮先过0.45 μm滤膜后（李瀚等，2015），再采用碱性过硫酸钾-紫外分光光度法测定。

综上所述，TMZ能显著降低肾功能不全患者CIN发生率，故对预防此类患者CIN的发生具有积极作用。不过，TMZ对肾功能不全患者冠状动脉造影术后真实的疗效，尤其是对术后SCr水平的影响，仍需要更多高质量、大样本的随机对照研究进一步证实。