消旋卡多曲颗粒对轮状病毒肠炎患儿血清、粪细胞因子的影响

刘素丽,冯帼,黄向晖

轮状病毒肠炎属临床儿科常见急性消化系统疾病之一，因轮状病毒感染所致，流行病学调查显示，6～24个月的婴幼儿多发，主要发生在秋冬季节，起病急，潜伏期1～3 d，往往伴发热及上呼吸道感染症状、脱水、电解质紊乱[1]。近几年，有报道显示轮状病毒感染除引起胃肠道症状外，还会诱发心血管、呼吸系统及其他系统损害[2]。目前该病尚缺乏特效药物，主要以对症治疗及支持疗法为主。而既往报道称蒙脱石散治疗轮状病毒肠炎虽可取得一定效果，但其未能从根本上减少Na+、Cl-等离子分泌，降低肠道内Na+、K+、Cl-含量，发挥抗分泌作用，因此其作用较消旋卡多曲颗粒稍弱[3]。而消旋卡多曲颗粒属脑啡肽酶抑制剂类抗腹泻药，有资料显示，其治疗轮状病毒性肠炎临床疗效确切，但鲜有其对血清及粪便细胞因子的影响报道[4]。基于此，本文主要纳入128例轮状病毒肠炎患儿，开展前瞻性研究，旨在进一步明确消旋卡多曲颗粒对轮状病毒肠炎患儿血清、粪细胞因子的影响，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入2015年3 月至2018年10月于我院收治的128例轮状病毒肠炎患儿为研究对象，开展前瞻性研究，按抽签随机方法，将所有患儿分为两组，各64例，其中观察组男39例，女25例，年龄6个月～3岁，平均(1.46±0.52)岁；病程2～4 d，平均(1.94±0.65)d；脱水程度：轻度25例，中度9例。对照组男42例，女22例，年龄8个月～2岁，平均(1.37±0.50)岁；病程1～4 d，平均(1.87±0.82)d；脱水程度：轻度27例，中度10例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《诸福堂实用儿科学(第八版)》[5]中诊断标准，伴呕吐、发热等症状；大便呈蛋花样或黄稀水样，无脓血、腥臭味，次数增多；大便细菌培养呈阴性；大便常规见少量白细胞(≤3/HP)及脂肪滴；大便轮状病毒酶联免疫吸附试验结果呈阳性；②年龄6个月～3岁，首次诊断、初次治疗者；③发病时间<5 d；④获所有患儿家属知情同意。

1.2.2 排除标准 ①合并心、脑、肾及呼吸、免疫系统等严重原发性疾病；②精神疾患；③重度营养不良、重度脱水，或伴严重中毒症状者；④入组前2周内未接受皮质激素、微生态制剂、止泻药、免疫调节剂等治疗；⑤过敏体质或对本研究药物过敏者；⑥因严重酸碱失衡而急需大量补液治疗危重症者；⑦伴慢性腹泻霍乱、混合细菌性肠炎、菌痢等肠道传染疾病。

1.3 方法

对照组予以常规基础治疗，包括纠正电解质紊乱，轻中度脱水、无呕吐或呕吐不重患儿口服补液；合理休息，禁食高脂肪、高纤维素、高蛋白饮食；发热患儿采取物理降温或口服药等对症治疗；同时，予以蒙脱石散(天津博福-益普生制药有限公司，国药准字H20000690，规格：3 g×10袋)治疗，其中<1岁者，1袋/d，3次/d，1.0 g/次；>1岁者，2袋/d，3次/d，2.0 g/次。观察组在对照组治疗基础上予以消旋卡多曲颗粒(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H20051055规格：10 mg或30 mg×6袋)1～9月龄10 mg/次，3次/d，9～30月龄20 mg/次，3次/d，30月龄～9岁30 mg/次，3次/d，大于9岁，60 mg/次，3次/d。以3d为1个疗程，两组均持续治疗1疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效[6]显效：治疗72 h，患儿粪便次数、性状均恢复正常状态，全身症状完全消失；有效：治疗72 h内，患儿粪便次数、性状好转，全身症状均有所改善；无效：治疗72 h内，患儿粪便次数、性状均无明显变化，全身症状亦无好转，甚至出现恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/n×100%。

1.4.2 血清及粪便细胞因子 分别于治疗前1 d及治疗3 d后采集患儿空腹静脉血3 mL，并采集患儿粪便标本，以3 000 r/min的速度离心10 min后取上清液，放入-70 ℃冰箱冷冻保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素6(Interleukin-6，IL-6)、白介素8(Interleukin-8，IL-8)、干扰素γ(Interferon-γ，IFN-γ)水平，并应用双抗体夹心法检测粪便标本中上述细胞因子水平，试剂盒均购自上海生工生物技术有限公司，严格参照试剂说明书进行操作。

1.4.3 不良反应 观察两组治疗期间不良反应发生情况，主要包括嗜睡、便秘、皮疹、恶心呕吐等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为93.75%，明显高于对照组的75.00%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组血清细胞因子水平比较

观察组治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，IFN-γ水平显著高于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，见表2。

2.3 两组粪便细胞因子水平比较

观察组治疗后粪便TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，IFN-γ水平显著高于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，见表3。

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为9.37%，对照组为6.25%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2 两组血清细胞因子比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表3 两组粪便细胞因子比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表4 两组不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

轮状病毒肠炎属急性肠道感染，现代医学在其治疗方面尚未找到确切有效的特异性方法，临床上仍以对症处理及支持疗法为主。既往报道称一般口服肠黏膜保护剂(如双八面蒙脱石散剂)，虽有一定疗效，但无法根治；而复方苯乙哌啶片口服治疗存在诸多不良反应[7]。Kang G[8]等发现消旋卡多曲颗粒治疗小儿病毒性肠炎疗效确切，不良反应发生率低。

本文研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，这与上述研究报道相符。究其根源，消旋卡多曲颗粒属肠道脑啡肽酶抑制剂，可逆性、选择性抑制脑啡肽酶活性，保护内源性脑啡肽免受降解，促使消化道内源性脑啡肽生理活性延长，减少水、电解质分泌；口服吸收后可引起胃肠道内阿片类物质浓度上升，经激活阿片受体，降低肠黏膜cAMP水平降低，发挥抗分泌作用，并通过抑制Na+、Cl-等离子分泌，降低肠道内K+、Na+、Cl-含量，改善腹泻症状，对肠道运动、物质转运功能基本不影响[9]。另外，消旋卡多曲颗粒能抑制消化道过度分泌，不影响正常水盐吸收。此外，因消旋卡多曲属脑啡肽酶选择性可逆性抑制剂，可使血浆中脑啡肽酶受抑，对中枢神经系统脑啡肽水平基本不影响，故无中枢神经系统副作用(如失眠等)及成瘾性[10]。

本研究结果显示，观察组治疗后血清及粪便细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于治疗前及对照组治疗后，证实消旋卡多曲颗粒能有效调控轮状病毒肠炎患儿血清及粪细胞因子，抑制机体炎症反应，这与陈汉文[11]等研究结论相似。近年来，大量报道称TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子参与轮状病毒肠炎的发生、发展过程[13-13]。其中，TNF-α属促炎症细胞因子，具有抗肿瘤作用，并对机体代谢、免疫反应、炎症反应具有介导作用，其生物学活性因其发挥作用时含量高低而有所不同。TNF-α分泌适量时，通过免疫调节作用促进炎症时免疫反应，发挥抗病毒作用；而分泌过多的TNF-α可进入血循环，引起全身性反应，在轮状病毒性肠炎中具有促炎作用，其血清含量与病情严重程度呈正相关[14]。IL-6主要由T淋巴细胞、单核细胞受病毒干扰后大量分泌，可促B、T淋巴细胞聚集、活化，参与免疫反应调整过程，在生物学过程(包括炎症表达、免疫反应、造血等)中起重要作用。IL-8经趋化及激活中性粒细胞，促使其形态发生改变，发挥脱颗粒作用，释放超氧化物、溶酶体酶等炎症介质，参与炎症反应过程[15]。李晓品[16]等已证实TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子参与轮状病毒肠炎的发病机制，在肠黏膜中发挥促损伤作用。而消旋卡多曲颗粒经抑制TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子表达，降低血清及粪便TNF-α、IL-6、IL-8水平，抑制细胞因子级联反应，促使肠道炎性反应过程发生中断，导致炎症细胞受体与血管内皮细胞的结合受阻，调节炎症细胞在肠道的聚集、活化、浸润，从而缓解免疫炎症反应，促使肠道局部炎症反应进展受抑；同时，能预防或减少局部炎症反应所致继发性肠黏膜损伤的发生，促使肠液分泌减少，降低患儿腹泻程度、频率，纠正酸碱失衡及脱水，最终达到疾病治疗目的。

本研究结果显示，观察组治疗后血清及粪便IFN-γ明显高于治疗前及对照组治疗后，提示患儿发病初期肠粘膜局部产生IFN-γ，经粘膜屏障进入血液循环，发挥抗轮状病毒作用。轮状病毒感染时，血清及粪便上清液IFN-γ含量升高，可直接抑制病毒复制、扩散，对许多免疫细胞发挥免疫调节作用[17]。具体来讲，IFN-γ属抗病毒先锋，发病初期发挥关键免疫启动作用，可抑制轮状病毒进入小肠上皮细胞，调节小肠转运、渗透，缓解腹泻症状；同时，可增强T、NK细胞杀伤靶细胞能力及巨噬细胞杀伤被吞噬病原微生物能力，刺激单核细胞抗病毒能力，并可诱导补体系统激活[18]。而本研究提示消旋卡多曲颗粒能提高血清及粪便IFN-γ表达水平，稳定肠黏膜免疫屏障，缓解肠道炎症反应。

本研究结果显示，观察组不良反应发生率较对照组无明显变化，证实消旋卡多曲颗粒治疗轮状病毒肠炎安全性较好，这与黄丽[19]研究结论相似。究其根源，消旋卡多曲颗粒不易通过血脑屏障，药物依赖性不明显，对循环、呼吸系统影响较轻，不良反应轻微。林洁靓[20]等也认为，口服消旋卡多曲颗粒可选择性抑制脑啡肽酶，对中枢神经系统脑啡肽酶活性基本不影响，且不会干扰胃肠蠕动功能，能明显减少水、电解质分泌及丢失，缓解脱水，缩短病程，改善患儿临床症状，减少并发症的发生。

综上，消旋卡多曲颗粒治疗轮状病毒肠炎临床疗效确切，对血清及粪细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ均具有重要的影响，临床上应引起足够重视。但本文样本量偏小，观察时间较短，未涉及肝脏、心肌损伤指标(如血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等)，远期疗效尚未明确，故今后仍需深入调查研究。