基于PET代谢参数构建孤立性肺良恶性病变预测模型

江 伟，徐文贵*，张瑞平，朱 磊

(1.天津医科大学肿瘤医院分子影像与核医学科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，2.放疗科，天津 300060)

孤立性肺良恶性病变的诊断一直是临床工作难点。18F-FDG PET/CT是目前鉴别肺孤立性良恶性病变最有效的影像学检查手段之一[1]。临床上常用最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)>2.5作为鉴别良恶性病变的定量依据，但良性病变也可引起FDG高摄取，导致假阳性[2]；且SUVmax仅反映肿瘤代谢最大值，受许多其他因素影响[3]。在临床实践和研究中还有其他代谢参数，如肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)、肿瘤糖酵解总量标准化摄取值(total lesion glycolysis standardized uptake value，SUVtlg)、标准化摄取值峰值(peak standardized uptake value，SUVpeak)、平均标准化摄取值(mean standardized uptake value，SUVmean)等及相应的经脂肪校正的瘦体质量参数，可从不同角度反映肿瘤的代谢特点[4]。随着计算机辅助诊断技术和人工智能技术的发展，将医学图像与分类预测模型相结合成为趋势。通过与支持向量机(support vector machine，SVM)、神经网络等数据挖掘技术的结合，建立疾病的分类预测或诊断模型，能辅助临床提高疾病的诊断效能[5]。本研究基于PET代谢参数，建立SVM肺孤立性病变良恶性预测模型，并探讨其鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月—2016年1月于本院接受18F-FDG PET/CT检查的135例孤立性肺病变患者资料，男87例，女48例，年龄17～77岁，平均(58.2±11.1)岁。纳入标准：①肺孤立性周围型病变；②初诊患者，PET/CT扫描前未接受抗肿瘤治疗；③PET/CT检查后1～2个月经外科手术或穿刺活检等获得病理结果；④病变体积>1.0 cm3；⑤病灶存在FDG摄取。排除标准：①伴有相应肺段支气管阻塞性肺炎或肺不张；②有明显钙化或坏死；③临床信息不完整；④经后处理不能提取完整的代谢参数。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 690 PET/CT扫描仪，18F-FDG由GE Mini Trace回旋加速器及自动合成系统制备，放射化学纯度≥95%。检查前患者禁食4～6 h，血糖控制在6.8 mmol/L以下。静脉注射18F-FDG，剂量为0.10～0.13 mCi/kg体质量，待患者安静休息60 min后开始扫描，扫描范围自颅顶至股骨中段。首先进行CT扫描，管电压120 kV，管电流30～210 mA，层厚3.75 mm，螺距0.75；随后行PET三维采集，采集4～5个床位，每床位2～3 min。

1.3 图像分析及参数获取 由2名有3年以上工作经验的核医学科医师通过协商进行图像处理及分析。采用迭代法重建，数据传入Xeleris工作站。采用PET VCAR软件，以百分阈值法勾画病灶ROI，以42% SUVmax为阈值，病灶中高于42% SUVmax的区域均被勾画，获取9个代谢参数，包括MTV、SUVmax、SUVpeak、SUVmean、SUVtlg，以及经脂肪校正的瘦体质量SUV(standardized uptake normalized to lean body mass，SUL)，包括SULmax、SULpeak、SULmean和SULtlg。

1.4 模型的建立和验证 采用Python 3.0软件编程创建SVM模型。以病理结果为金标准，将135例患者的9个代谢参数全部纳入训练集中建模，以随机单个或组合参数进行完全训练建模，得到29-1=511个模型；随后根据程序中嵌入的赤池信息准则(Akaike's information criterion，AIC)函数得出相应的AIC值并排序，AIC值最小者为最优化模型，模型验证采用置换检验进行内部验证。

1.5 统计学分析 采用R 3.0.1统计分析软件。计量资料以±s表示。采用两独立样本t检验比较良恶性患者间体质量指数(body mass index，BMI)的差异。绘制ROC曲线，获得灵敏度、特异度和准确率等指标，以DeLong检验比较模型对肺孤立性良恶性病变的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

图1 患者女，67岁，腺癌 A.CT纵隔窗图像示右肺中叶软组织密度结节，边缘清晰伴浅分叶；B.PET图示右肺野异常放射性浓聚灶，SUVmax=8.8；C.CT与PET融合图；D.MIP图示右肺野异常放射性浓聚灶

图2 患者女，43岁，炎性肉芽肿性病变 A.CT纵隔窗图像示右肺中叶结节，边缘清晰光滑；B.PET图示右肺野轻度放射性浓聚灶，SUVmax=1.4；C.CT与PET融合图；D.MIP图示右肺野相应部位放射性浓聚灶未见明确显示

2 结果

135例孤立性肺良恶性病变中，恶性81例，男53例，女28例，平均年龄(61.9±9.5)岁；良性54例，男34例，女20例，平均年龄(52.8±11.1)岁。81例恶性肿瘤中，腺癌48例(图1)，鳞癌21例，大细胞癌7例，腺鳞癌2例，霍奇金淋巴瘤1例，类癌1例，侵袭性胸腺瘤1例；54例良性病变中，炎性假瘤29例，肉芽肿性病变23例(图2)，血管瘤1例，平滑肌瘤1例。良性组患者BMI为(24.47±3.75)kg/m2，恶性组患者为(24.17±3.52)kg/m2，差异无统计学意义(t=0.453，P=0.651)。

将9个代谢参数利用SVM训练模型，得到2个最优模型(AIC值均为-232.92)，分别称为Mgroup A(纳入参数MTV、SUVpeak和SUVtlg)和Mgroup B(纳入参数MTV、SUVpeak和SULtlg)。ROC曲线(图3)分析结果显示，Mgroup A模型的AUC为0.865(P=0.021)，95%CI(0.778，0.912)，诊断肺良恶性病变的灵敏度82.72%，特异度83.33%，准确率82.96%；Mgroup B模型的AUC为0.863(P=0.030)，95%CI(0.788，0.912)，灵敏度82.72%，特异度83.33%，准确率82.96%。置换检验结果显示2个模型的AUC值均远离直方图分布区域(图4)，提示其均稳健可靠。DeLong检验结果显示2个模型的AUC值差异无统计学意义(P=0.294)。

3 讨论

目前18F-FDG PET/CT是孤立性肺病变最有效的影像学检查手段之一，但仍有较高假阳性。为提高诊断效能，研究者们一直致力于提高SUV诊断的准确率或开发新的代谢衡量指标。如Sugawara等[6]提出了SUL，瘦体质量参数为脂肪校正后的代谢参数，旨在减轻按体质量给药时因脂肪低FDG摄取导致病灶FDG摄取相对增高所造成的影响，比SUV值更接近于病灶的真实FDG代谢水平，本研究中SULmax、SULpeak、SULmean、SULtlg即为对应的SUV值经脂肪校正后的参数。Ming等[7]采用病灶SUVmax与肝脏SUVmax的比值来预测周围型肺病变的良恶性，发现以校正后的SUVmax=1.1为临界值，其诊断准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均高于以校正前SUVmax=2.5为临界值时。Zhao等[8]提出用相对放射活性分布指数鉴别肺孤立性良恶性结节，诊断效能优于SUVmax。以上研究均提示，除临床常用的SUVmax外，其他反映FDG代谢特点的指标也有助于鉴别良恶性肺病变。

图3 Mgroup A(A)和Mgroup B(B)模型预测孤立性肺病变良恶性效能的ROC曲线

图4 Mgroup A(A)及Mgroup B(B)模型的置换检验图

美国肺科医师学会肺癌指南推荐使用经过验证的模型来评估孤立性肺结节的良恶性，从而指导治疗决策[9]。建立模型是一种多变量分析方法，不同于单变量分析不能同时观察2个或多个变量、也不能分析其关系，多变量分析能提取变量间复杂的内在联系和相互影响，并挖掘更多的信息。目前基于PET/CT建立预测模型鉴别诊断良恶性病变的国内外研究均较多。van Gómez López等[10]获取55例孤立性肺结节患者的病变最大径、SUVmax、年龄、吸烟史、性别等参数，建立多变量Logistic回归模型，用于预测良恶性孤立性肺结节，发现结合SUVmax和年龄的预测模型的诊断效能最高。Ma等[11]采用多元Logistic回归分析，建立了基于生物标志物、影像学特征和吸烟者临床特征的恶性肺结节预测模型，可以有效识别不确定性肺结节中的肺癌。Wang等[12]基于临床信息筛选出显著性变量，即年龄、分叶征、血管集束征、胸膜凹陷征和SUVmax，建立多元Logistic回归模型诊断良恶性孤立性肺结节，得到较高的准确率。上述研究在筛选病灶PET/CT代谢参数时仅选用SUVmax，未纳入可反映代谢特点的其他参数。本研究综合这些PET代谢参数，利用SVM构建模型预测良恶性孤立性肺结节，探讨其在辅助诊断肺孤立性病变中的价值。

SVM的基本思想在于结合近邻分类法和线性回归建模法创建一个超平面，将两类样本正确分开且间隔最大。AIC是建立在熵的概念上，衡量统计模型拟合优良性的一种准则，以此筛选模型能权衡模型复杂度和拟合度，即筛选出最少的参数和最优的拟合度。本研究所获最佳模型的纳入参数中，与最大代谢值相关参数为SUVpeak和SULpeak，而非SUVmax和SULmax，提示峰值鉴别诊断效能可能优于最大值，与既往研究[13-14]中提到的SUVpeak诊断效能优于SUVmax相符合。MTV是肿瘤FDG代谢的像素，SUVtlg同时反映肿瘤大小和代谢。Ohri等[15]研究结果表明MTV与肿瘤侵袭性密切相关，且肺肿瘤体积越大恶性程度越高[7]，这可能是本研究中MTV和糖醇解总量参数经筛选纳入模型的原因。

本研究筛选出2个模型Mgroup A (纳入参数MTV、SUVpeak和SUVtlg)和Mgroup B (纳入参数MTV、SUVpeak和SULtlg)，其AIC值最小且相等，置换验证结果未出现过拟合，提示模型具有较高的稳定可靠性，诊断良恶性肺病变的准确率、灵敏度、特异度等指标均相近，且其AUC差异无统计学意义(P=0.294)，提示脂肪校正对模型预测能力并无明显提高，与既往认为SULmax诊断效能优于SUVmax的观点不一致，考虑可能因为脂肪校正主要针对肥胖患者的FDG代谢参数[6]，而本研究中良恶性孤立性肺结节患者中肥胖者均较少，良恶性患者间BMI差异无统计学意义(P=0.651)。

本研究的局限性：①为回顾性研究，存在选择性偏倚及样本随机性不足；②仅纳入PET代谢参数，未考虑CT特征、肿瘤标记物、吸烟史、性别、年龄等指标，而后者均为肺良恶性病变的独立预测因素[11]；③外部验证是最为有效的模型检验方法，优于本研究所采用的内部置换检验；④部分病变因无FDG摄取或低摄取，PET VCAR无法提取参数而未能纳入模型，需进一步改进方法，以建立更优的诊断模型。

综上所述，本研究结果表明，基于PET代谢参数建立的SVM诊断模型对肺孤立性良恶性病变具有较高的诊断效能，可辅助临床提高诊断水平。