妊娠晚期母体血清VEGF、PlGF和sFlt-1对胎盘植入性疾病的预测价值

柳月霞 王东旭 魏菊红 许德清

河南省南阳市第二人民医院(473000)

胎盘植入性疾病(PAS)易导致产后出血、围产期子宫切除，甚至死亡。在分娩前对孕妇胎盘植入准确诊断对改善预后及挽救孕妇生命具有重要意义。目前临床主要根据高危因素结合彩色多普勒超声和(或)MRI进行诊断[1]。近年来，血清学标志物预测妊娠期危重症的价值被广泛关注，血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性酪氨酸激酶受体-1(SFlt-1)以及胎盘生长因子(PlGF)已被证实与胎盘血管增值异常及滋养细胞的侵袭有关[2]。本研究分析了妊娠晚期母体外周血清VEGF、SFlt-1和PlGF水平及对PAS的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014年1月-2018年12月本院产科具有PAS高危因素孕妇临床资料。纳入标准：①单胎妊娠；②孕周28～40周；③于常规产检并接受随访。排除标准：①既往接受过PAS治疗；②患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等合并症或妊娠特有疾病；③近期服用过可能影响本研究检测指标药物。根据孕期随访及产后诊断结果分组：①非PAS组，经产前筛查及产后确诊为非PAS；②疑似PAS组，产前疑似PAS但随访或产后诊断为非PAS。③确诊PAS组，产后诊断PAS。根据绒毛侵袭深度将产后确诊PAS孕妇分为：①胎盘粘连组，绒毛组织仅仅黏附于子宫肌层表面；②胎盘植入组，指绒毛组织侵入子宫肌层深处。所有研究对象均签署知情同意书，研究方法通过本院伦理委员会审核。

1.2 实验室检测

所有纳入的对象均在清晨采集空腹静脉血离心，酶联免疫吸附试验测定血管VEGF、PLGF及sFlt-1，试剂盒购自上海生物科技公司。

1.3 筛查及诊断标准

参照胎盘植入诊治指南(2015)[3]，产前疑似PAS根据临床高危因素结合彩色多普勒超声表现判断，高危因素包括前次剖宫产史、前置胎盘、子宫穿孔史、胎盘植入史、流产≥2次及高龄妊娠等；彩色多普勒超声提示胎盘部位正常结构紊乱、弥漫性或局灶性胎盘实质内腔隙血流、胎盘后方正常低回声区变薄或消失、子宫浆膜-膀胱交界处血管丰富。产后确诊PAS根据分娩后临床表现、彩色多普勒超声表现或病理诊断(子宫切除者)：分娩后胎盘娩出不完整，或胎盘娩出后发现胎盘母体面不完整，或胎儿娩出后>30min胎盘仍不能自行剥离，伴或不伴阴道出血，行徒手取胎盘时剥离困难或发现胎盘与子宫肌壁粘连紧密无缝隙；彩色多普勒超声表现同产前疑似PAS标准，病理学诊断为病变部位病理切片上可见胎盘绒毛直接侵入子宫肌层，且两者间缺乏蜕膜组织。

1.4 统计学方法

应用SPSS23.0统计分析，计量资料组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，预测效能采用受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

确诊PAS组85例，年龄(33.5±4.8)岁，孕(2.9±0.9)次，入组孕周(31.2±4.3)周；疑似PAS组19例，年龄(33.8±4.3)岁，孕(2.6±1.0)次，入组孕周(30.6±5.7)周；非PAS组60例，年龄(33.0±4.9)岁，孕(2.7±0.9)次，入组孕周(31.0±4.9)周。3组年龄、孕次及入组孕周无差异(P>0.05)。确诊PAS组中胎盘粘连59例，年龄(34.4±5.2)岁，孕(3.0±1.1)次，入组孕周(31.6±4.0)周；胎盘植入组26例，年龄(33.8±5.7)岁，孕(3.0±0.9)次，入组孕周(30.1±5.5)周。两组年龄、孕次及入组孕周无差异(P>0.05)。

2.2 不同组别各检测指标比较

确诊PAS组VEGF、PLGF均高于疑似PAS组和非PAS组，sFlt-1低于疑似PAS组及非PAS组(均P<0.05)；疑似PAS组及非PAS组间3项指标比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 不同组别各检测指标比较

2.3 确诊PAS组不同植入类型各检测指标比较

确诊PAS组中，胎盘植入组VEGF及PLGF均高于胎盘粘连组(P<0.05)，sFlt-1两组间无差异(P>0.05)，见表2。

表2 确诊PAS不同植入类型组间各检测指标比较

2.4 各检测指标对PAS的预测效能

通过ROC曲线分析，VEGF、PLGF对PAS具有预测价值(P<0.001)，而sFlt-1未见到预测价值(P>0.05)，见表3。

表3 各检测指标对PAS的预测效能

3 讨论

在妊娠过程中，绒毛组织浸润与蜕膜组织反应之间的平衡是胎盘正常附着的基础，当子宫内膜缺失或蜕膜化缺陷时，滋养细胞过度入侵可能导致PAS[4]。而在此机制中胎盘血管的异常发挥着重要作用[5]。据研究[6]，PAS孕妇母胎界面出现异常血管结构，分布复杂，血管管径变大，甚至在患者膀胱子宫浆膜交界面有大量的相关血管形成及过度血液供应，进一步说明PAS过程可能存在胎盘血管的增生和重塑异常。

在胎盘发育过程中，VEGF可刺激血管内皮细胞增殖，形成胎盘新生血管,在孕16周时达峰值后下降并趋稳定。但有研究表明妊娠中晚期PAS孕妇胎盘VEGF表达高于正常孕妇，推测胎盘植入发生可能与VEGF上调有关[7]。另有学者[8]认为VEGF可以通过刺激血管增生，增加滋养细胞的侵袭能力，参与了胎盘植入的发生。PLGF的功能及结构与VEGF有高度同源性，也可以激活血管内皮细胞，促进其增殖、迁移[9]。关于PLGF与PAS的关系研究较少，但有报道认为正常妊娠中晚期孕妇血清PLGF与VEGF增长趋势相似，并存在高度相关性[10]。SFlt-1能结合VEGF抑制其生物活性，刺激血管的增生异常，使滋养细胞进一步侵袭[11]，PAS孕妇血清及胎盘sFlt-1的表达均低于正常孕妇，且植入区胎盘组织中SFlt-1的表达量低于非植入区[12]。

本研究比较了妊娠晚期孕妇血清VEGF、PLGF、sFlt-1水平的差异，发现确诊PAS孕妇血清VEGF及PLGF增高，sFlt-1降低，但疑似PAS组与非PAS组这3项指标未见差异；胎盘植入孕妇血清VEGF及PLGF水平高于胎盘粘连组，但sFlt-1无差异。说明血管相关因子VEGF、PLGF及sFlt-1可能参与了PAS的发生过程，其中VEGF及PLGF水平与胎盘侵入肌层的深度有关。此外，通过ROC曲线分析，VEGF、PLGF对PAS具有预测价值，其中VEGF的曲线下面积更接近1， 预测效能更高。

综上所述，妊娠晚期胎盘植入患者血清VEGF、PLGF及sFlt-1水平的表达存在异常改变，临床中将其联合超声影像学检查，可能会大大提高筛查PAS的灵敏度和特异性，推测胎盘侵入肌层深度，从而达到早发现、早诊断、早干预的效果。但本研究仅比较胎盘植入的不同深度间血清相关指标差异，未比较胎盘植入范围间可能差异，这也应是今后研究的重点和方向。