阿德福韦酯致低磷骨软化症的6例报道和病机探讨＊

陈晓云，尤胜富，李 莹

（上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032）

阿德福韦酯作为慢性乙型病毒性肝炎（CHB）治疗中起主要抗病毒作用的口服药，广泛应用于临床，且根据其研发早期的临床实验证实其常规剂量（10 mg/天）长期治疗的安全性。但在2009年AIDS杂志中首次报道一例服用阿德福韦酯10 mg/天治疗艾滋病伴慢性乙肝患者两年后出现低磷骨软化的个案，这引起我们的关注，2011年以来，国内报告低剂量(10 mg/天)阿德福韦酯长期治疗发生低磷血症的病例愈来愈多，有些患者发生严重的低磷性骨软化症[1]。骨软化症发病隐匿，因为常常出现渐进性、反复发作的骨痛、腰痛，甚至骨折等表现，而常常来到风湿科就诊，专科医者如果一味考虑止痛消炎或忽视询问患者的用药史则常常容易贻误病情。笔者2014年-2017年间在门诊收治的6例低磷骨软化患者，他们是无血缘关系的慢性乙肝患者在接受阿德福韦酯10 mg/天治疗48-84月后出现了低磷骨软化症状，考虑其低磷骨软化的发生与抗病毒药物治疗有关，但部分患者因为乙肝病情仍在活动或经济原因，无法停用阿德福韦酯，因此笔者联合肝科医师对患者随访观察，在治疗方面采用中西医结合的方式对这些患者进行治疗，部分甚至继续抗病毒治疗，骨软化症状仍得到了可喜的改善，现报道分析如下。

1 一般资料

6例患者均为乙肝患者，均曾服用拉米夫定（LAM）12-38个月后，因为耐药而更换为阿德福韦酯进行治疗。其中女性2例，男性4例，年龄在46-60岁之间，连续服用阿德福韦酯48-72个月后出现低磷骨软化症状而就诊（表1）。

表1 一般资料

1.1 实验室检查指标

检测6例患者的初诊时的血钙（CA）、血磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、25-羟维生素D（25（OH）VD）指标（表2），可见6例患者皆出现低磷、低血钙表现，并伴有骨形成指标ALP的增高，及骨吸收指标β增高，及的增高，均可以诊断为低磷骨软化症。

表2 治疗前实验室指标汇总

1.2 中医证型

6例患者均搜集了症状、体征和舌脉情况，所有患者均描述出现不同程度的骨痛、肌无力症状，并有其他的腰膝酸软、乏力怕冷或燥热症状。参照《中药新药临床研究指导原则》中关于肾虚证、血瘀证、血虚证的诊断标准进行诊断（表3）。6例患者均有血瘀证，其中两例合并肾阴虚，另外四例合并肾阳虚证，均无血虚证或气虚证。

表3 治疗前中医证型

1.3 影像学表现（表4）

表4 治疗前的影像学表现

2 治疗情况和预后

所有6例患者诊断为“低磷骨软化症”后，均接受的补钙、磷的治疗，予口服罗盖全0.25 μg一日两次（bid），钙尔奇D 0.6 g一日一次（qd）及中性磷溶液一日5次，5-10 mL/天。同时予以补肾填精活血的中药口服（补肾活血汤组成：熟地、淮山药,山茱萸、丹参、菟丝子、肉苁蓉、茯苓、丹皮、僵蚕,红花、泽泻，每日1剂，水煎取汁分次温服）（表5）。

表5 治疗情况

3 治疗前后骨密度情况

治疗前患者的骨密度检查结果显示，治疗前6例患者的骨密度检测显示，均出现了骨量减少及骨质疏松。治疗12个月后复查的骨密度情况可见，治疗一年后，骨密度均有显著好转，治疗前后骨密度的好转达6.7-34%（表6）。

表6 治疗前后骨密度情况

4 治疗后的实验室检查情况

从治疗一年后的实验室指标可见，治疗后患者的ALP均得到很好的改善，除了病例6还有少量增高外，其他患者均达到正常范围。血磷的水平也渐渐达到正常水平，达0.81-1.14 mmol·L-1。β-CTX的水平改善也比较明显，由治疗前的864-1180 ng·L-1下降至422-560 ng·L-1。可见，通过一年的中西医结合治疗，患者的骨吸收得到控制。

表7 治疗12个月后的实验室检测情况

5 讨论

阿德福韦酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有较强的抗乙型肝炎病毒和艾滋病毒活性。在我国报道有少量肾毒性报道，2011年笔者报道了5例阿德福韦酯导致骨软化症的报道后，先后有多例低磷骨软化的病例报道[2-4]。

低磷骨软化症（又被称为低血磷性抗维生素D佝偻病/骨软化症）是由于低磷血症或活性维生素D生成不足造成的骨矿化不良，表现为佝偻病（儿童）或骨软化(成人起病)的一组疾病。可分为遗传性、散发性和继发性。遗传性者包括；X染色体显性低磷血症性佝偻病/骨软化症（X-linked hypophyosphate mic rickets/osteomalacia，XLH）、常染色体显性遗传低血磷佝偻病（autosomal dominant hypophyosphatemic rickets，ADHR），二者常有遗传家族史，也有少数病人呈散发性，无家族史，成年起病，病因不清，与基因缺陷和FGF23增多有关[8]。继发性是指继发于其他疾病导致的骨软化症，最常见的是肿瘤所致骨软化症（tumor—inducedosteomalacia，TIO）。低磷骨软化症临床特点突出表现为骨痛、肌无力，严重者出现假性骨折或者骨折；生化检验显示：低血磷、低尿酸、高碱性磷酸酶（ALP）、代谢性酸中毒，尿蛋白和尿糖阳性等，部分患者出现肾功能不全。由于国内报告该药物引起的不良反应病例增多，SFDA于2014年12月10日发布警示：须关注长期应用阿德福韦酯引起的低磷血症及骨软化风险[5]。

目前临床上应用的核苷（酸）类抗病毒药物主要包括核苷类似物（拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等）和核苷酸类似物（阿德福韦酯、替诺福韦等）两大类。核苷(酸)类药物均通过肾脏排泄，而由于分子量和分子结构的不同，肾脏对两种药物的清除率也不一样。与核苷类药物相比，接受核苷酸类药物治疗的患者中肾损伤更为常见。目前可以肯定，肾脏近曲小管是核苷（酸）类药物相关肾损伤的主要受累部位。有研究提示，核苷酸类似物导致肾损患者的肾组织活检可见近曲小管严重损伤伴肾小管上皮细胞凋亡，而肾小球结构正常[6]。

笔者通过对2011年发现的同类型病例的随访并检索相关资料发现，因为抗病毒治疗对慢性肝炎患者而言需要长期服药控制，对于并发症低磷骨软化的治疗，当前除了补磷和补充1，25（OH）VitD并停用阿德福韦酯等对症治疗方法外几乎没有推荐有效的治疗方法[7]，而这类西药治疗还有疗效欠佳或并发三发性甲状旁腺功能亢进症的风险。

笔者长期从事中西医结合防治西药肾毒性的治疗和研究，通过中医中药对阿德福韦酯等核苷类抗病毒药进行肾毒性的预防有很大的临床意义。

从本研究中可见，6例患者从症状评估和舌脉情况可以判定，所有患者均有肾虚证。肝炎患者在应用了抗病毒药物后，抗病毒药物为攻伐类药物，使用后易于导致肝阴被耗损，阴血亏虚，导致血行缓慢。药物攻伐肝脏日久,热毒湿热可去,但肝阴损耗,并进一步耗伤肾精。肾为先天之本，出现骨软化骨折的患者都有腰膝酸软病史，属肾精亏虚，当肝脏被伐而牵及肾脏之时，先天肾亏者，由于肾精不足，又被药物损耗后，肾精更进一步损耗而发病，肾精的盈亏与骨密度息息相关，肾主水液，肾亏则人体的水谷精微物质随尿漏出，而使后天之精亦被流失。且肾主骨生髓，肾中精气衰退，则骨密度下降，骨流失增加，骨形成减少，出现骨质疏松骨折出现。因此，防治低磷骨软化症的方法，应从根本上进行治疗，即补肾涩精、益气养血。气血通过调养可以转化为肾精，即后天之精填补先天之精的匮乏。补肾气，可涩精使尿中精微漏出减少。同时，补肾中精气，可使肾精逐步旺盛，精生髓养骨，则骨质疏松得以逆转。

乙肝治疗后低磷骨软化症的发生，从中医“肝肾同源”理论进行分析不难理解其病机特点，“肝肾同源”理论源于《内经》。“肝肾同源”是指肝肾的结构和功能虽有差异，但其起源相同，生理病理密切相关。因此，肝肾之间盛则同盛，衰则同衰。乙肝病毒袭肝为主，而长期应用抗病毒药物伐肝，日久肝阴不足、肝血淤滞；肝藏血，肾藏精，精血同生，故肝阴和肾阴相互滋养；肝肾相生而病从肝及肾，导致肾阴不足；久而导致肾脏分清泌浊功能受损，水谷等精微漏出；肝和肾均内藏相火，相火源于命门，肝病日久，肾藏精主骨生髓功能受抑制，肾精亏耗，则骨痿甚至出现骨折。其治疗上，不能单停伐肝之剂，还是须从肾入治，进行并发症的防治可以在继续抗病毒治疗的基础上应用中药同时服用中药调治肝肾。肝和肾虚实密切相关，相互制约，治疗上多兼顾二脏，从肝肾入手，肝炎病毒易阻塞肝经脉络，伐肝药物进行病毒抑制的同时耗损肝阴，阴血亏虚则血行减慢而易于停滞，日久及肾。本病治疗上予以补肾阴益气活血以治其本，肾阴充盈则精血得充，气充血络通畅则骨髓得养，肾精固涩则精微不泄，气血生化之源得存，故随访一年患者病情均得以控制。

补肾活血汤对肾小管功能的影响，主要赖于通过补肾，使肾脏分清泌浊能力的改善。其以熟地、淮山药、山茱萸以滋阴补肾为君药，臣以丹参、丹皮、红花,、僵蚕以活血通络，使瘀血得开；佐以菟丝子、肉苁蓉、茯苓,以温肾健脾；使以泽泻使药达肾小管。该组方长期加减治疗，未出现不良反应，且患者尿磷减少，血磷得以逐步上升，随之一年后的骨密度得到很好的改善。

综上所述，服用阿德福韦酯后发生骨软化症与肾小管重吸收调控基因突变有关，将中医理论与西医基因药理学结合，总结推导对抗病毒药物治疗乙肝患者的早期，进行中医干预与基因筛查相结合的方式，对乙肝接受抗病毒治疗患者提供个性化的治疗方案以尽可能避免肾损伤及范可尼综合征的发生。容易发生阿德福韦酯导致低磷骨软化的患者其共同特点为肝肾亏虚伴瘀血阻络，肾虚无以主骨，血淤则不通则痛，日久出现骨痿。阿德福韦酯抗病毒的同时对肝脏攻伐，因中医肝肾同源，故肾脏功能损伤明显，肾主骨、并有分清泌浊之功能失调而出现腰酸、泡沫尿、骨痛等症状。治疗上西医主要以补钙、补磷和活性维生素D治疗，但副作用大，应结合中药补肾调肝以防治病情的进展中西医结合治疗为主，对抗病毒治疗的乙肝患者进行肝肾同治，以达到防治骨软化症、肾损伤的目的。