中医药联合化疗在结直肠癌临床治疗作用中的系统评价＊

伊 凡，王子怡，刘少康，马 燕，汪 慧，邓皖利

（1.乌鲁木齐市中医医院 新疆 830000；2.上海中医药大学附属曙光医院 上海 201203）

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是临床常见的恶性肿瘤之一，好发于直肠及直肠与乙状结肠交界处，在消化道肿瘤的发病率排第三位，属于肿瘤疾病谱中的常见病与多发病。CRC的局部复发、淋巴结转移、血行播散性转移是造成其癌症死亡最常见的原因，严重威胁着人类健康与生命安全。西医对CRC的病因尚未完全清楚，大体认为以下因素与致癌有着密切关系：①饮食因素；②遗传因素；③肠道息肉；④慢性炎症刺激。此外还与精神因素、年龄基数、内分泌因素、环境应激能力、气候因素、免疫功能失常及病毒感染等有密切关系，但尚需在一定条件下才能发生结直肠癌。相关研究表明，近年来我国CRC发病率及死亡率不断增高，西医目前综合治疗不外乎手术、化疗、放疗等相关手段，这些治疗方法不仅会损害免疫功能，而且对于治疗术后的预后也有一定的影，不良反应及毒副反应较为明显[1,2]。查阅大量古籍发现，祖国医学在大肠癌的病程发展中起到重要作用，合理的辨证施治可以起到防止复发和转移的作用，中医药的干预已成为大肠癌综合治疗中不可或缺的一部分。临床中已有较多医务工作者开始转向运用中医或者中西医结合的模式治疗CRC，从而寻求更为稳妥安全的治疗方案。长期的临床治疗过程中发现，中医治疗能有效改善中晚期CRC患者的症状，延长患者的生存期。已有研究表明中药联合化疗可通过改善免疫功能、保护造血功能、逆转肿瘤多药耐药，而且更好的减轻或降低化疗药物相互作用产生的毒副反应，起到化疗辅助作用[3,4]。但由于各家报道层次不齐，缺乏严谨的临床数据支持、判定指标不一、检验标准存在争议、样本量的选取不当等诸多原因，影响了结论的可信性。因此，本研究使用荟萃分析进行评价，研究祖国传统医学理论与现代医学相结合治疗结直肠癌的方法，旨在探究其降低结直肠癌术后不良反应或改善放化疗后患者的生存质量，为中医药治疗CRC患者的安全性和有效性提供可靠的临床数据支持，从而为今后的临床治疗结直肠癌开辟新思路和新方法。

表1 Jadad量表的质量标准

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索文献范围：数据库选取中国知网、万方数据库、维普、PubMed等相关业内权威数据库为检索范围，检索日期设定为建库之日起至2018年。中文检索关键词为“中西医结合治疗”、“中医药”、“结肠癌”、“直肠癌”、“结直肠癌”、“肠积”、“积聚”、“症瘕”、“肠覃”、“肠风”、“脏毒”、“下痢”、“锁肛痔”，英文关键词为“Integrated traditional Chinese and western medicine”、“Colorectal cancer”、“CRC”、“Traditional Chinese medicine”。根据各数据库检索范围依次查找。

1.2 纳入及排除标准

严格按照Cochrane协作网制定的系统评价工作手册及PICO原则制定的相关标准进行相关数据的筛查和评估[5]。

1.2.1 纳入标准

①纳入研究的文献资料均为RCT试验；②研究对象参照CRC诊断标准以及卫生部制定的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》；③CRC的中医分型参照《中医消化病诊疗指南》；④干预措施：治疗组采用中医药治疗（包括中草药、中成药、中药提取物、中药注射液、中药灌肠、中医适宜技术）或中医药与西医相互结合治疗；对照组单独使用西医治疗模式；⑤结局指标至少包括以下一项：《中药新药临床研究指导原则》“相关肿瘤中医症状积分量化表”临床症状评分、RECIST实体瘤疗效评定标准、实验室检查（肿瘤标志物，大生化，T细胞亚群等方面）、WHO抗癌药物急性毒性反应标准、ECOG组织的卡氏评分（Karnofsky，KPS）。

1.2.2 排除标准

①临床试验设计不合理、不严谨；②数据统计处理选择不正确；③重复发表的文献、学术论文或者会议文章；④结局疗效评定不全面、不规范或者未具体公布准确结果的有关文献；⑤动物实验、细胞实验或者不良反应报到及药理学等非临床试验研究的文献。

1.2.3 文献筛选

此次研究先由3名研究人员独立筛选文献，遇到难以确定是否纳入文献则登记备案，然后根据全体研究人员共同意见裁定后给予解决。

1.3 文献质量评价

使用Cochrane Handbook 5.3.3 RCT的质量评价标准并联合Jadad质量评分标准，对文献进行界定：1-3分视为低质量，4-7分视为高质量[6,7]。具体评分细则（表1）；对符合纳入标准的RCT文献进行系统全面的质量评估，进行质量评价的过程中，必须由受训的专业人员严格按照文献评价标准评价纳入研究的方法学质量进行筛查评估。

1.4 统计学分析

将符合纳入标准的研究文献资料采用Q统计量检验法进行异质性检验（检验水准α=0.05），并根据I2判断异质性的大小。对纳入资料采用相对危险度（RR），对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差（WMD），不同者采用标准化均数差（SMD），两者均以95%CI表示。如文献数量充分，可行漏斗图分析是否存在发表偏倚。所有数据采用Rev.Man 5.3软件进行分析。

图1 中医药治疗结直肠癌患者的随机对照试验文献筛选流程图

2 结果

2.1 文献检索结果

按照CRC的中英文关键词进行相关文献检索，从各类文献数据库中共获得相关文献1 892篇。使用Endnote X6软件进行查重，共剔除重复性文献1 154篇，然后由本专业相关研究人员统一培训后阅读文摘，了解试验设计方案，排除有关动物实验、细胞研究、综述、毕业论文、经验总结、会议文献及个例报道等相关文献共645篇。最后严格按照纳入标准对剩余的93篇文章进行全文阅读，最终筛选出合格文献11篇，均为中文相关文献，流程（图1）。

2.2 基线分析及质量评价结果

将符合标准的11篇[8-18]文献进行系统评价，按照文献评分要求提取各项研究基本资料，纳入的文献特征（表2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 中医症候积分疗效

纳入文献中共有11项试验研究将中医症候积分疗效比较作为结局指标。根据异质性检验表明各项研究（P=0.90，I2=0%）无明显的异质性，将中医药联合西医治疗vs单纯西医治疗组进行Meta分析结果显示其总有效率有显著性差异[RR=4.21，95%CI（2.83，6.27），P=0.000 01]，研究表明中医药组联合西医治疗组相比单纯西医治疗组总有效率较高．用“倒漏斗”图进一步分析，图形左右基本对称，表明存在发表偏倚的可能性较小（图2）。

2.3.2 毒副反应及不良反应

纳入文献中共有7项试验研究将毒副反应等不良反应指标变化作为结局指标，根据异质性检验表明各项研究（P=0.92，I2=0%）无明显的异质性，将中医药联合西医治疗组vs西医治疗组进行Meta分析结果显示其总有效率有显著性差异[RR=1.95，95%CI（1.33，2.87），P=0.0006]，研究表明中医药联合西医治疗组能够有效降低西医治疗CRC的临床毒副反应，减轻患者的不良反应等症状，较单纯西医治疗相比有效率较高，由于样本量不足难以用“倒漏斗”图进一步分析（图3）。

表2 Meta分析纳入11篇文献的基本特征

图2 中医药治疗结直肠癌患者的中医症候积分疗效Meta分析森林图及漏斗图

图3 中医药治疗结直肠癌患者的毒副反应及不良反应Meta分析森林图

2.3.3 质量监控

本次纳入研究中的11个随机对照试验中只有2篇[10,13]试验报到了脱落病例，其中1篇试验3位病例脱落是因为失访。另外1个试验共5例因为化疗次数不足而退出，无失访病例。以上均无因临床症状不适而退出试验。

2.3.4 试验室检查

纳入文献中共有6项试验研究将患者血液样本检查指标变化作为结局指标，根据异质性检验表明各项研究（P=0.65，I2=0%）无明显的异质性，将中医药联合西医治疗组vs西医治疗组进行Meta分析结果显示其总有效率有显著性差异[RR=2.23，95%CI（1.42，3.50），P=0.0005]，研究表明中医药联合西医治疗组能够较好的改善患者临床试验指标，较与单纯西医治疗组相比总有效率高，由于纳入试验样本数目不足难以用“倒漏斗”图进一步分析（图4）。

图4 中医药治疗结直肠癌患者的试验室检查Meta分析森林图

3 讨论

本次研究运用Meta分析的方法对符合纳入标准的文献进行了系统全面的评价，研究分析中医药联合西医化疗治疗结直肠癌患者的临床疗效和安全性，为临床治疗结直肠癌患者提供新思路、新方法。最终研究表明中医药联合西医治疗结肠癌可以有效改善患者的临床症状，试验表明中医药联合西医治疗CRC患者在中医症候疗效、不良反应率、降低化疗对患者的毒副反应及试验室检查等相关方面的结局指标，差异有显著性。研究表明中医药联合西医治疗组能够较好的改善患者临床试验指标，有效降低西医治疗CRC的临床毒副反应，而且更好的减轻或降低化疗药物相互作用产生的毒副反应，起到化疗辅助作用，减轻患者的不良反应等症状。临床中结直肠癌中期以抗转移复发为治疗目的，晚期以延长生存期，提高生活质量为研究目的。在文献报道临床治疗过程中，分析发现祖国传统医药具有简、便、廉、验的特性，给予临床医务工作者提示应该转变对CRC中晚期的治疗模式，逐渐由单纯的手术或化疗治疗模式转向中西医结合治疗，不仅能够明显改善患者症状，延长患者生存期，还能够减轻患者经济负担，节约医疗资源，体现现代医学以人为本的理念。

研究也发现诸些不足之处：①纳入的试验数据样本量较为单薄，大部分纳入试验研究的试验地点均在本国各大医院，而且较为单一多为本地区选取研究点，很少有跨地区、跨省多家医院联合调查，针对于其他国家和地区的联合基地的情况未见报道，所以文献的总体质量会偏低，影响了系统评价的证据强度。故在今后的临床试验中尚需要严谨的、多中心、大样本的随机对照试验，如此才可以提供更具说服力的循证依据；②试验结果报告应严格按照CONSORT声明进行规范化书写[19]，这样不仅使著作更显严谨与规范，也方便阅读者查阅与解读；③试验中对于试验的分组大多为随机对照试验，大部分的纳入文献阅读过程中发现都仅仅是在文章中提及“随机数字表法分组”，而实际并没有具体阐述随机分配方案的隐藏及分配原则，对于分组的具体细则方法过于简化。建议今后的试验分组尽量采用大样本、多中心的随机双盲对照试验，不仅减少试验的误差，还能使临床数据更具有说服力与可信度；④临床试验研究中对于中医症候学的改变量化表没有达到统一的制式，随意性较强，希望在今后的临床试验设计过程参照相关疾病临床中医疗效评价表进行设计[20]；⑤本试验所纳入的文献均未给出具体的样本计算方法，这对于试验研究样本的估计难免造成选择偏倚。文献对于病人的依从性的报道也很少，部分文献报道了脱落病例及失访病例原因，其余文献均未报道，影响了系统评价的证据强度。故在今后的试验研究过程中将此项作为一项试验研究指标进行报道分析，有利于增强文章的可信度与严谨性；⑥本试验研究将不同的临床干预措施进行合并分析，按照试验组和对照组干预措施的不同分成研究亚组，将相同临床干预方式视为一个亚组来看待。这样只能观察治疗方法的总体疗效趋势，不宜得出具体药物配伍量等相关方面确切的结论，会导致研究结果推论受到一定的限制。故在今后试验研究建议统一药物剂量配伍。致此希望在今后的临床试验和论文发表过程中，能有更多的临床科研人员积极投身CRC病种的专项研究，增加样本量、扩大研究地域、精化试验研究方案，发表出更严谨更高质量的论文，为临床中治疗结直肠癌患者提供新思路、新方法，共飨同道。