大环内酯类药物预防慢性阻塞性肺疾病急性发作的Meta分析

魏洋亿

(宜宾市第一人民医院药剂科，宜宾 644000)

1 前言

世界上大约有5%～10%成年人口患慢性阻塞性肺部疾病（COPD）[1]，COPD位于全球死亡原因第4位，在发展中国家，每年导致300万人死亡[2]。慢性阻塞性肺疾病的特征是急性加重呼吸症状，慢性阻塞性肺部疾病急性发作期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)是一种急性起病的过程，包括咳嗽频率和严重程度加重，痰的体积或性质发生改变[3]，慢性阻塞性肺疾病急性发作能显著影响疾病的发展进程，患者COPD急性加重主要原因是肺功能的迅速降低和生活质量的降低，COPD急性加重是COPD患者发病和死亡的主要原因[4]。需要机械支持的患者出院后1年死亡率达40%，住院3年后全因死亡高达49%[5]。

此外，AECOPD治疗的花费占整个COPD治疗的50%～75%[6]。因此，预防AECOPD对于改善COPD患者的健康状况，延缓疾病进程，降低COPD患者死亡率，以及降低社会医疗成本都有重要意义。

目前有两种策略用于预防AECOPD，一种是非药物干预包括戒烟，流行病感冒接种，肺康复和肺减容手术[7-11]。另外一种就是药物干预，例如COPD患者使用长效支气管扩张剂，或者与吸入糖皮质激素联合使用，磷酸二酯酶-4抑制剂以及抗胆碱能药物[12]。然而，这些策略只能减少25%-30%AECOPD发生频次，大部分的COPD患者仍然每年遭受一至两次急性发作期[8]。

考虑到超过50%的急性发作是由于气道细菌感染，以及急性发作几乎总是伴随着气道炎症的增加[9]，大环内酯类抗生素是同时具有抗菌、抗炎以及免疫调节作用，这可能是一种有效的方法来防止AECOPD的发生。为了证实这一假设，许多研究者已经完成了几个随机对照试验(RCT)，产生了相反的结果，如Banerjee等研究，他们招募了67名患者进行了随机对照试验，Jadad（牛津评分系统）评分为3分，结果显示大环内酯类药物并不能预防患者AECOPD的发生，但Albert等招募1117名患者，进行了随机对照试验，结果显示大环内酯类药物能预防患者AECOPD的发生。先前的Meta分析对这些研究进行了一般性的评估，如Wentao等与Guo等做的Meta分析得出预防性使用抗生素可以降低COPD患者病情恶化的频率[10,11]。但是大环内酯类药物治疗慢性阻塞性肺病的疗效尚未确定，本研究采用发表的随机对照试验进行Meta分析，探讨大环内酯类药物预防慢性阻塞性肺病的急性发作期有效性和安全性。

2 材料与方法

2.1 检索策略

系统地检索了PubMed, Embase, the Cochrane Library, CNKI, EBM数据库，截止日期为2018年1月1日。根据以下检索词：(COPD 或 Chronic obstructive pulmonary disease)和 (Azithromycin 或 Erythromycin 或 Clarithromycin 或 Dirithromycin 或 Roxithromycin 或 Telithromycin 或 Macrolide)。

2.2 纳入标准

纳入的研究必须为随机对照试验(RCTs)，包含的研究人群为成年人(年龄大于18周岁)，并且被医生诊断为慢性阻塞性肺部疾病(COPD)(诊断依据：在吸入支气管扩张剂后，肺功能测试FEV1/FVC＜70%，FEV1＜80%预测值，FEV1增加值＜12%或＜200mL)[12]，预防性使用大环内酯类药物必须每周至少一次的口服，为期至少3个月。排除文献包括支气管扩张、哮喘、囊性纤维化以及其它遗传疾病。两个研究者独自检索文献和文献选择排除。如果有产生分歧应该由第三位研究者协调，在所有作者之间达成最后的共识。本文中两个研究者没有产生分歧。

3 数据提取和质量评价

以下可变因素是由两位独立评审通过所涉及的文献中收集的：作者，出版年，文献类型，患者数量(登记的，有意向治疗和临床评价)，研究人群的主要特征如年龄，COPD严重程度(COPD等级)，药物种类，剂量和大环内酯类药物的疗程，联合用药治疗COPD，结局指标的信息，Jadad评分。随访期间试验组与对照组患者至少发生一次急性加重的频率为第一结局指标，我们接受了每项研究中所报告的急性发作的定义，因为不可能获得所有患者的数据。第二结局指标是住院率，使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分等可接受的生活质量指标，不良反应事件发生率，死亡率等。本Meta分析采取Jadad评分对纳入文献进行质量评价。

4 统计学分析

使用到了由Cochrane官方网站的RevMan 5.3软件进行数据的处理和统计分析。汇集了来自有意向治疗数据的治疗结果以及计算了相对危险比和95%CI，所有的临床结局指标均用随机效应模型。文献之间的异质性用I2值评断(I2＞50%说明存在异质性)。通过删除具有最高权重的研究来进行敏感性分析或者低的Jadad评分(＜3分)。通过按照大环内酯药物的类型以及疗程分类探讨了异质性的原因。使用漏斗图来评价文献发表偏移，P＜0.05被认为是有统计学意义的。

5 结果

5.1 研究特征

建立检索策略，通过PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、EBM数据库初次检索2389篇文献(图1)，简要地回顾了标题和摘要，以排除无关的研究。对102篇研究文献全文进行了筛选，剔除了92篇文献，剔除原因为：47篇为回顾性或Meta分析，18篇没有长时间治疗疗程，3篇不是RCT，6篇未提供COPD急性发作相关数据，18篇是重复文献。有10篇文献最终符合纳入标准。这10篇文献研究特征在(表1)中显示。10篇RCTs文献包含1702位患者，年龄一般从65岁到75岁不等[23-32]。大多数患者有中度至重度COPD，在进入研究之前经历过进行加重期。848例患者随机分为大环内酯类药物治疗组(研究克拉霉素1个，红霉素4个，阿奇霉素5例)，对照组854例。3篇文献研究治疗疗程为3个月，2篇文献研究治疗疗程为6个月，5篇文献研究治疗疗程为12个月。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本信息

5.2 主要指标

本文所纳入的文献中，共有9篇文献[13-22]涉及使用大环内酯类药物后至少发生一次急性发作患者的数据，我们将这9篇文献的数据汇入RevMan5.3软件进行统计，结果详见图2，结果显示，长期大环内酯类药物能有效预防COPD患者急性发作的发生(RR=0.67, 95%CI:0.55～0.83, P＜0.05)。

对研究结果进行异质性分析，(Chi2(df=8)=21.80 (P＜0.05,Ⅰ2＝63%)，表明所纳入的研究文献之间具有一定的异质性。为了对研究文献的异质性进行分析，进一步对研究文献进行亚组分析。由于所纳入研究文献中大环内酯类药物的种类和疗程存在明显差异。在亚组分析时，按照大环内酯类药物的种类和疗程进行亚组分析，结果见(表2)。上述研究显示，克拉霉素治疗组和阿奇霉素治疗组在疗程3个月与对照组比较在减少至少发生一次AECOPD频率中都没有显著性差异(P=0.18, P=0.11)，阿奇霉素和红霉素治疗6～12个月相对于对照组可显著减少至少发生一次AECOPD的频率(P=0.004,P＜0.05)。各亚组中，阿奇霉素疗程6或12个月亚组Chi2(df=2)=3.55(P=0.17,Ⅰ2＝44%)；红霉素疗程6或12个月亚组Chi2(df=3)=10.55(P＜0.05,Ⅰ2＝72%)，阿奇霉素疗程6或12个月亚组异质性在可接受范围内，但红霉素疗程6或12个月亚组的异质性仍然较高，我们考虑异质性与这几篇文献中红霉素用药剂量有关。

研究 试验组 对照组 相对危险率发生事件 总人数权重 (95%置信区间)Albert 2011 317 558 380 559 24.1% 0.84[0.76,0.92]Banerjee 20055 31 2 36 1.6% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 201310 42 17 42 7.1% 0.59[0.31.1.13]Blasi 2010 4 11 10 11 5.2% 0.40[0.18,0.89]He 2010 9 18 14 18 9.6% 0.64[0.38.1.09]Seemingal 2008 28 53 42 56 16.6% 0.70[0.52,0.95]Suzuki 2001 6 55 30 54 5.4% 0.20[0.09,0.43]Tan 2016 9 18 14 18 9.6% 0.64[0.38,1.09]Uzun 2014 34 47 42 45 20.7% 0.78[0.64,0.94]汇总(95%置信区间) 833 839 100% 0.67[0.55,0.83]总发生事件 422 551总人数发生事件异质性.Tau2=0.04;Chi2=21.80,df=8(P=0.005);I2=63%,T检验(P=0.0002)

图2 大环内酯类药物治疗组对COPD患者急性发作的影响

表2 基于慢性阻塞性肺疾病急性加重频率与不良反应发生事件的亚组分析

对研究结果进行敏感性分析，剔除质量较低的文献：SuZuki(Jadad评分为2)，Blasi(Jadad评分为2)，对剩余纳入文献数据再次进行Meta分析，如图3显示，我们得到(RR=0.79, 95%CI:0.72～0.87, P＜0.05,Ⅰ2＝7%)，对比剔除前后Meta分析结果，可以看出剔除Jadad评分较低的文献对Meta分析的结果没有明显影响。可以认为本文章的Meta分析所得到的结论相对较为稳定。

对纳入文献发表偏倚评价，由漏斗图(图4)可以看出，漏斗图相对较为对称，可以认为文献发表偏倚较低。说明本篇Meta分析所得到的长期大环内酯类药物降低COPD患者急性发作的风险的结论相对较为可靠。

5.3 次要指标

在本篇Meta分析纳入的文献中，共有4篇文献[15,16,18,19]涉及长期使用大环内酯类药物对COPD患者因急性发作而住院的评价。我们将这4篇文献的数据汇入RevMan5.3软件进行统计，结果详见图5，结果显示，使用大环内酯类药物能显著降低COPD患者因急性发作住院率(RR=0.76, 95%CI:0.64～0.90, P＜0.01)。对纳入文献进行异质性分析，所纳入文献的异质性很低Chi2(df=3)=2.61(P=0.46,Ⅰ2＝0%)。

研究的结论进行敏感性分析，剔除Jadad质量较低的文献Blasi(Jadad评分为2)，对剩余纳入文献数据再次进行Meta分析，如图6显示，得到(RR=0.77, 95%CI:0.65～0.91, P＜0.05,Ⅰ2＝0%)。对比剔除前后Meta分析结果，可以看出剔除Jadad评分较低的文献对Meta分析的结果没有明显影响。可以认为本文章的Meta分析所得到的结论相对较为稳定。

本篇Meta分析中纳入3篇文献[17,18,19]涉及长期使用大环内酯类药对COPD患者SGRQ总评分的评价。将数据汇总于RevMan5.3软件中，得出结果见(图7)，显示大环内酯类药物SGRQ降低幅度虽然大于对照组(SMD=-4.42,95%CI:-8.79 to -0.04，P=0.05)，但P=0.05，所以长期使用大环内酯类药并不能显著提高COPD患者的生活质量，降低COPD患者SGRQ评分。

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图3 大环内酯类药物治疗组对COPD患者急性发作的影响的敏感性分析

图4 大环内酯类药物治疗组对COPD患者急性发作的影响的文献发表偏倚评价

由于纳入的文献较少，我们没有做异质性分析，敏感性分析。对于文献发表偏倚，由于纳入文献较少，我们没有绘制漏斗图。

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图5 大环内酯类药物治疗组对COPD患者住院率的影响

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图6 大环内酯类药物治疗组对COPD患者住院率的影响敏感性分析

在本篇Meta分析纳入的文献中，总共纳入10篇研究文献[13-22]涉及长期使用大环内酯类药物对COPD患者发生不良反应事件的影响。我们将这10篇文献临床研究数据进行合并，综合纳入文献研究，消化道反应是治疗组最常见的不良反应，Albert et al.报道了耳毒性[18]，有3篇文献报道了治疗组4个心血管事件与安慰组2个心血管事件[17,19,21]。将数据汇总于软件，见(图8)，得出(RR=1.21, 95%CI:0.98-1.51, P=0.08)。虽然对比治疗组与对照组不良事件发生率以及RR值均提示大环内酯类药物增加了药物不良反应事件的发生，但是由P值与森林图显示纳入文献的各95%可信区间所对应的横线均落在无效线上，表明长期使用大环内酯类药物虽然能增加药物不良反应发生事件，但它们关联度较低。也就是说长期使用大环内酯类药物预防COPD患者急性发作相对较为安全。

对纳入文献研究进行异质性分析，纳入文献不具有明显的异质性Chi2(df=9)=9.69(P=0.38,Ⅰ2＝7%)。

对纳入文献进行敏感性分析，剔除质量较低的文献：SuZuki(Jadad评分为2)，Blasi(Jadad评分为2)，对剩余纳入文献数据再次进行Meta分析，如图9显示，得到(RR=1.20, 95%CI:0.98-1.47, P=0.07,Ⅰ2＝5%)。对比剔除前后Meta分析结果，可以看出剔除Jadad评分较低的文献对Meta分析的结果没有明显影响。可以认为本文章的Meta分析所得到的结论相对较为稳定。

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图7 大环内酯类药物治疗组对COPD患者SGRQ评分的影响

对纳入文献进行发表偏倚评价，用RevMan5.3软件绘制了漏斗图，(图10)显示，漏斗图较不对称，提示发表偏倚较高。因为这个合并统计量无统计学意义，所以不宜采用失安全系数方法验证其发表偏倚。

在本篇Meta分析纳入的文献中，共涉及4篇研究文献[15,16,18,21]对长期使用大环内酯类药物对于死亡率的影响。将数据汇总到统计软件，(图11)显示，得出(RR=0.66, 95%CI:0.38-1.12, P=0.12,Ⅰ2＝0%)。由P值与森林图显示总的95%可信区间所对应的横线落在无效线上，表明长期使用大环内酯类药物与对照组之间关联度较低，也就是说大环内酯类药物并不能显著降低COPD患者死亡率。

由于纳入的文献较少，没有做敏感性分析以及发表偏倚。因为这个合并统计量无统计学意义，所以不宜采用失安全系数方法验证其发表偏倚。

研究 试验组 对照组 相对危险率发生事件 总人数发生事件 总人数权重 (95%置信区间)Albert 2011 142 558 110 559 53.1% 1.29[1.04,1.61]Banerjee 20055 31 2 36 1.9% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 201317 42 20 42 16.9% 0.85[0.52,1.38]Blasi 2010 4 11 0 11 0.6% 9.00[0.54,149.5]He 2010 2 18 3 18 1.6% 0.67[0.13,3.53]Seemingal 2008 14 53 12 56 9.4% 1.23[0.63,2.42]Simpson 20145 15 1 15 1.1% 5.00[0.66,37.85]Suzuki 2001 1 55 0 54 0.5% 2.95[0.12,70.77]Tan 2016 1 18 3 18 1.0% 0.33[0.04,2.91]Uzun 2014 19 47 15 45 14.0% 1.21[0.71,2.08]汇总(95%置信区间) 848 854 100% 1.21[0.98,1.51]总发生事件 210 166异质性.Tau2=0.01;Chi2=9.69,df=9(P=0.38);I2=7%,T检验(P=0.08)

图8 大环内酯类药物治疗组对COPD患者ADR事件发生率的影响

研究 试验组 对照组 相对危险率发生事件 总人数发生事件 总人数权重 (95%置信区间)Albert 2011 142 558 110 559 57.9% 1.29[1.04,1.61]Banerjee 20055 31 2 36 1.6% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 2013 17 42 20 42 15.8% 0.85[0.52,1.38]He 2010 2 18 3 18 1.4% 0.67[0.13,3.53]Seemingal 2008 14 53 12 56 8.5% 1.23[0.63,2.42]Simpson 20145 15 1 15 1.0% 5.00[0.66,37.85]Tan 2016 1 18 3 18 0.9% 0.33[0.04,2.91]Uzun 2014 19 47 15 45 12.9% 1.21[0.71,2.08]汇总(95%置信区间) 782 789 100% 1.20[0.98,1.47]总发生事件 205 166异质性.Tau2=0.01;Chi2=7.37,df=7(P=0.39);I2=5%,T检验(P=0.07)

图9 大环内酯类药物治疗组对COPD患者ADR事件发生率的影响敏感性分析

6 讨论

图10 大环内酯类药物治疗组对COPD患者ADR事件发生率的影响文献发表偏倚评价

COPD发病机制是炎性细胞和炎性介质浸润并破坏肺的正常结构和功能，慢性炎症导致小气道的结构改变和变窄。炎性过程也会导致肺实质的破坏，以及肺泡附件在小气道上的损害，降低肺弹性；反过来，这些改变会降低气道在呼气期间保持打开的能力。从而导致患者不可逆气流受限的产生[23]。

急性加重期：COPD患者的呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化，COPD患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，脓性或黏液脓性痰，可伴有发热等炎症明显加重的临床症状，所以需要改变药物治疗方案[24]。

AECOPD是COPD病程中的重要事件，因为它对患者生活质量有着负面影响，如对症状和肺功能有影响，以及加速肺功能下降率；而且还与死亡率显著相关，尤其是那些需要住院治疗的患者；还有较高的社会经济成本。

研究 试验组 对照组 相对危险率发生事件 总人数发生事件 总人数权重 (95%置信区间)Albert 2011 16 558 22 559 72.4% 0.73[0.39,1.37]Blasi 2010 3 11 5 11 21.5% 0.60[0.19,1.92]Seemingal 2008 0 53 1 56 2.9% 0.35[0.01,8.45]Uzun 2014 0 47 2 45 3.2% 0.19[0.01,3.89]总的(95%置信区间) 669 671 100% 0.66[0.38,1.12]总发生事件 422 551异质性.Tau2=0.00;Chi2=0.92,df=3(P=0.82);I2=0%,T检验(P=0.12)

图11 大环内酯类药物治疗组对COPD患者急性发作死亡率的影响

治疗COPD急性加重期的目标是尽量减少当前急性发作的影响，防止随后恶化的发展[25]，根据急性发作的严重程度和/或潜在疾病的严重程度，急性加重可在门诊或住院时进行。超过80%的急性加重可在门诊治疗。

大环内酯类药物是一类以大环内酯环存在为特征的抗生素，它们有着很好的生物利用度，广泛的组织渗透和广谱抗菌活性，使它们对感染性呼吸道疾病有着很好的疗效[26]。药代动力学研究显示，大 环内酯类药物在气道粘膜以及肺组织等的浓度可为血浆药物浓度的20～30倍[27]。在最近的几年，研究发现大环内酯类药物具有多种免疫调节和生理特性，如抗炎和抗病毒作用，减少粘液分泌，并抑制细菌的毒力和生物膜的形成[28]。考虑到AECOPD的发生也与气道炎症和感染的加重有关，预防性大环内酯类药物治疗可能有利于COPD患者[29,30]。治疗COPD的机制如图12显示。

在这篇Meta分析中，我们发现大环内酯类药物治疗相对于对照组能显著减少COPD患者急性发作的风险。在亚组分析中，只有阿奇霉素或红霉素治疗组6～12个月对COPD急性发作有统计学意义。此外，与对照组相比较，治疗组有增加不良反应事件的趋势，但治疗组与对照组没有显著性差异。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)，健康相关生活质量(HRQL)的测量越来越多地用作描述性工具或作为结局指标。圣乔治呼吸问卷(SGRQ)是一种可靠、有效和反应灵敏的手段，旨在测量COPD患者的HRQL，它是应用最广泛的一种。每个项目都有一个经验推导的权重，这意味着一个关键的计算得分是必要的。SGRQ的分值范围在0～100，分数越低表明呼吸状况越好[31]。

图12 大环内酯类药物治疗COPD的机制[30]

迄今为止，大环内酯类药物预防COPD急性加重期的最佳治疗方案尚未建立。这篇Meta分析中的研究采用不同的持续时间和剂量。对于阿奇霉素，使用1500～1750 mg/周治疗6～12个月的3项研究观察到治疗组的急性加重频率显著降低[16,18,21]，而其他2项研究使用750或1750 mg/周3个月未发现减少加重发作[19,20]。这表明，相对较短的治疗可能不会带来显著的好处，此外，间歇性预防是否与预防急性加重的每日给药一样有效的问题尚不清楚，在控制囊性纤维化时，间歇疗法是首选的治疗方案，如果间歇给药无效的话，可以过渡到每日给药[32]。我们的Meta分析表明，阿奇霉素与红霉素治疗6～12个月的间歇性和每日给药方案都能显著降低慢性阻塞性肺疾病的加重频率。此外，开始预防性治疗的最适当的时间值得进一步调查，有研究表明，在冬季COPD患者每21d服用3d的阿奇霉素会经历较少的急性加重期[33]。考虑到慢性阻塞性肺疾病急性加重期更多发生在低温时期，如寒冷的冬季和春季[34]，预防性治疗的时间可能要覆盖这些时期。

虽然一系列的研究证实了大环内酯类化合物的免疫调节，但其具体作用机制尚不完全清楚[35]。体外研究表明这些作用只在14和15元环大环内酯环的大环内酯类抗生素如红霉素，克拉霉素，罗红霉素和阿奇霉素中观察到[28]。克拉霉素对由COPD患者的痰液细胞产生的炎症因子的抑制作用比阿奇霉素强[36]，但在这篇Meta分析中，一篇研究文献用克拉霉素治疗3个月后没有有效地预防急性发作，这个结果可能受到短期研究时间或较少的研究对象的影响。这个需要以后对14元或15元环大环内酯类预防急性发作的疗效的更进一步的研究。

另外一个关键的问题一直没有解决，它就是怎么确定哪些目标人群受益于长疗程的大环内酯类药物。由于不同的纳入标准以及在这些RCTs文献中有限的报道数据，我们不能确定哪些目标COPD患者能最大受益于预防性使用大环内酯类药物。在一项关于阿奇霉素的大研究中，报道出阿奇霉素对老年人和轻度COPD等级的患者有着更好的疗效，在调整潜在相关混杂因素后，目前对吸烟者的治疗效果几乎没有证据[37]。Spanish的COPD指南建议长疗程大环内酯类药应该用于对于药物干预与非药物干预下仍然有较高频次急性发作的严重COPD患者[38]。为了确定最合适的目标人群并防止在社区中过度使用长期抗生素，仍需要进一步研究。

已经表明长期大环内酯类药物有一些不良反应事件，特别是胃肠道反应[39]。我们的Meta分析显示治疗组有更多不良反应事件的趋势，Albert与其它4篇研究使用阿奇霉素相比，不管在治疗组还是在对照组中有着更高耳毒性的发生事件[18]。尽管在之前的几项研究中显示使用大环内酯类药预防AECOPD可能会增加心血管系统疾病不良反应事件[40-42]，但是在我们纳入的研究中心血管事件的发生较少，这可能是大多数研究中心招募没有心血管疾病的患者。对大环内酯类药物长期使用的另一个主要关注是抗生素耐药性的出现，虽然只有少数患者在大环内酯类药物治疗过程中产生耐药性，但是应该密切监测呼吸道病原体对大环内酯类药物的敏感性。

这篇Meta分析中存在一些局限性，主要的局限性是纳入的文献有着不同的纳入标准，使用着不同的联合用药，以及使用各种疗程和剂量的大环内酯类药。因此，这些研究之间存在着一定程度的临床异质性。另外一个局限性无法进一步分析特定不良事件的发生。此外，某些亚组分析的样本规模较小，这降低了统计分析的能力。总之，这篇Meta分析证实了长期使用红霉素或阿奇霉素治疗可预防COPD患者急性发作，但是长期使用大环内酯类药物可能增加不良反应事件的发生以及大环内酯类药物的耐药性。我们建议在使用大环内酯类药预防AECOPD时，应该权衡患者的临床受益与潜在的风险。

7 结论

通过对纳入的10篇RCTs试验的研究结果进行提取与分析，我们可以初步得出以下结论：大环内酯类药物中阿奇霉素与红霉素使用6～12个月能有效预防慢性阻塞性肺疾病急性发作，降低因急性加重住院的住院率，不能显著提高患者日常生活质量(SGRQ评分)，大环内酯类药物不会显著增加患者不良反应事件的发生。大环内酯类药物并不会显著降低患者死亡率。然而纳入文献数量较少，质量较低，因此我们使用这些结论必须要谨慎，今后需要更多设计科学严谨的前瞻性随机对照双盲的高质量试验来支持。