早发性腹膜透析相关性腹膜炎的危险因素及预后研究

张宁，张蓓茹，何平，于锐，白瑜，吴岩，张永哲

本研究意义：

本研究较其他相关研究增加了早发性腹膜透析相关性腹膜炎（PDAP）与晚发性PDAP患者生存时间的对比，因本研究随访时间较长，大部分患者生存时间的终点事件为死亡和长期转为血液透析，仅小部分患者截至随访时间仍进行腹膜透析，因此对于对比早发性PDAP与晚发性PDAP患者的生存时间所造成的偏倚较小，结果更为可靠。经过两组患者生存时间的对比发现，早发性PDAP患者的生存时间较晚发性PDAP患者明显缩短，因此避免或延缓PDAP的发生时间对于改善腹膜透析患者预后具有重要意义。

腹膜透析操作简单、对残肾功能具有保护作用，已经成为终末期肾脏疾病的主要替代治疗方式之一，尤其在中国接受肾脏替代治疗患者中所占比例逐年上升［1］。尽管随着连接系统、消毒措施、腹膜透析技术的改进，腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）患病率呈下降趋势，但仍然是导致患者腹膜功能丧失、残余肾功能下降、退出腹膜透析的重要原因［2］。美国的一项调查研究表明，腹膜透析患者行腹膜透析第1年的病死率较低，但在腹膜透析置管后3～6个月发生PDAP的风险要高于6～12个月［3］，而且研究报道腹膜透析并发早发性PDAP患者常伴有更高的失败率及病死率［4-5］。尽管目前有很多观察性研究评估了PDAP的危险因素，但是针对早发性PDAP的相关研究较少。本研究通过对在中国医科大学附属盛京医院行腹膜透析并发生PDAP的患者进行回顾性分析，探讨早发性PDAP的危险因素及预后，以期指导临床。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）至少发生1次PDAP；（2）针对PDAP接受系统治疗；（3）规律随访至终点事件发生。排除标准：随访期间行肾移植。选取2008年1月—2016年6月于中国医科大学附属盛京医院行腹膜透析并发生PDAP的患者116例，其中，男56例，女60例；年龄25～85岁，平均年龄（56.4±15.7）岁。

1.2 评价标准 PDAP诊断按照国际腹膜透析协会指南制定的诊断标准［6］：（1）有腹膜炎的症状和体征，如腹痛和/或透出液浑浊，伴或不伴发热；（2）透出液中白细胞计数〉100×106/L，中性粒细胞分数〉0.50；（3）透出液培养有病原微生物生长。符合以上3项标准中的2项即可诊断为PDAP。根据PDAP首次发生时间将患者分为早发性PDAP组（发生在开始腹膜透析的6个月内）32例和晚发性PDAP组（发生在开始腹膜透析的6个月后）84例。

1.3 资料收集 收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、是否合并糖尿病、高血压、无尿、发生PDAP时是否违反无菌操作以及居住环境、文化程度、腹膜透析操作者。收集患者开始腹膜透析1～3个月内实验室检查资料（包括血肌酐、尿素氮、血钾、血红蛋白、清蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、血钙、血磷以及甲状旁腺激素等），计算平均值。

1.4 致病菌培养 留取无菌腹膜透析液（腹膜透析液留腹时间至少2 h以上）检测PDAP首次发生的致病菌，留取的腹膜透析液分别注入2个标准血培养瓶（需氧瓶和厌氧瓶）中，8～10 ml/瓶；采用BATEC 9240全自动血液增菌培养仪（美国BD公司）培养监测，阳性报警后分离培养。致病菌鉴定采用法国生物梅里埃API和VITEK 2-COMPACT系统。

1.5 随访情况 对患者进行随访，1次/月，主要内容包括复查实验室检查以及记录腹膜透析操作者、PDAP的发生次数、患者的转归情况、生存时间。患者随访终点事件包括死亡、长久转为血液透析或随访至2017年3月。PDAP转归包括好转（指PDAP经过有效治疗后临床症状消失，腹膜透析液澄清，白细胞计数〈100×106/L，中性粒细胞分数〈0.50，病原学检查阴性，且PDAP未复发或再发）、拔管和死亡（指PDAP相关性死亡，即患者因活动性腹膜炎死亡，或因PDAP住院而死亡，或PDAP发生2周内死亡）［7］。患者生存时间指开始腹膜透析至终点事件发生。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用二元Logistic回归分析早发性PDAP的影响因素；中位生存时间比较采用Logrank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、合并糖尿病、高血压、无尿、文化程度、随访情况、PDAP次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；早发性PDAP组违反无菌操作、居住环境为平房所占比例均高于晚发性PDAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者操作者情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者一般临资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 两组患者实验室指标比较 两组患者血肌酐、尿素氮、血钾、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、血钙、血磷、甲状旁腺激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；早发性PDAP组血红蛋白、清蛋白水平均低于晚发性PDAP组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者实验室指标比较Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups

2.3 两组致病菌情况比较 116例PDAP患者中，82例进行了致病菌培养，59例培养结果为阳性，培养阳性率为72.0%，其中，早发性PDAP组培养结果阳性14例，晚发性PDAP组培养结果阳性45例。两组致病菌分布情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.982，P=0.612，见表3）。

表3 两组患者腹膜透析液致病菌情况〔n（%）〕Table 3 Peritoneal dialysis fluid culture results in the two groups

2.4 早发性PDAP影响因素的二元Logistic回归分析以是否发生早发性PDAP为因变量（赋值：是=1，否=0），以是否违反无菌操作（赋值：是=1，否=2）、居住环境（赋值：平房=1，楼房=2）、操作者（赋值：保姆=1，家属=2，自己=3）、血红蛋白、清蛋白水平作为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，违反无菌操作、居住环境为平房、低血红蛋白和低清蛋白水平是早发性PDAP的危险因素（P＜0.05，见表4）。

2.5 两组患者治疗转归情况比较 两组患者治疗转归情况比较，差异无统计学意义（χ2=1.488，P=0.475，见表5）。

表4 早发性PDAP影响因素的二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic analysis of the risk factors for early-onset peritoneal dialysis associated peritonitis

表5 两组治疗转归情况〔n（%）〕Table 5 Treatment outcomes in the two groups

2.6 两组患者生存率比较 截至随访终点，早发性PDAP组中位生存时间为24.0（11.2，36.8）个月，晚发性PDAP组为40.0（34.4，45.6）个月。Kaplan-Meier曲线分析显示，早发性PDAP组中位生存时间短于晚发性PDAP组，差异有统计学意义（χ2=7.221，P=0.007，见图1）。

图1 两组患者中位生存时间比较Figure 1 Comparison of median survival time between the two groups

3 讨论

尽管PDAP发病率逐年下降，但是目前仍然是腹膜透析患者常见且严重的并发症，是患者死亡和技术失败的独立危险因素。目前有很多观察性研究确定了患者或治疗相关的PDAP发生的危险因素，比如患者低教育程度、高龄、肥胖、合并糖尿病、居住环境、无菌观念以及低蛋白血症等［8-10］。而且有研究发现PDAP在开始腹膜透析的早期更容易发生，来自BRAZPD研究提示发生首次PDAP的中位时间是6个月［8］，而在最近的一项纳入3 525例腹膜透析患者的研究中发现PDAP的高发时间是开始腹膜透析后的2～5周和10～12周［11］。因此明确早发性PDAP的危险因素将有利于在临床中采取有效措施给予干预，改善腹膜透析患者的预后，这也是本研究的主要目的。

目前针对早发性PDAP尚无统一的定义，不同研究设定的标准不同，从开始腹膜透析之后的90 d～12个月［12］。本研究将早发性PDAP定义在开始腹膜透析后6个月内发生的PDAP，与多项研究［13-14］的定义相同。

本研究结果显示，违反无菌操作是早发性PDAP的独立危险因素。无菌操作在腹膜透析过程中非常重要，无论在PDAP指南［6］，还是腹膜透析导管相关感染指南［15］均强调要加强无菌操作的培训和宣教。本院常规由专职护士针对准备腹膜透析患者进行无菌操作培训，但研究结果显示，经过培训的患者仍有部分出现操作不规范，提示应该定期对患者进行再培训和考核，反复强化无菌操作的重要性，针对无菌操作进行持续质量改进，可能会有效降低早发性PDAP发生率。

另外本研究结果显示，居住环境也是早发性PDAP的影响因素，与已有研究［12］结论相一致。居住平房常提示患者居住在较偏远地区，家居环境差、无独立腹膜透析区域可能是导致早发性PDAP重要的原因，因此对患者进行培训时，应结合具体居住条件给予针对性指导，帮助患者创造或改善操作环境。辅助进行腹膜透析方式是否能够增加PDAP的发生，目前结论并不一致。LOBBEDEZ等［16］研究发现，与本人进行腹膜透析操作相比，辅助腹膜透析患者有更高的PDAP发生率，而XU等［17］单中心研究发现辅助腹膜透析包括家属辅助和保姆辅助，并未增加PDAP发生率。本研究结果中，保姆进行的辅助腹膜透析并非早发性PDAP的影响因素，但仍需要关注保姆进行的辅助腹膜透析可能会增加早发性PDAP的风险，可能与保姆相对不固定、未接受相应培训等有关，这也提示在患者管理中应更多关注辅助腹膜透析，对于经常更换操作人员的患者及其辅助人员应重新进行培训。

性别与早发性PDAP的相关性存在争议，不同研究结论不同。来自中国的一项研究提示男性是早发性PDAP的独立危险因素［14］，然而一项多中心前瞻性研究发现女性是发生PDAP的危险因素［18］，但本研究结果中未发现性别与早发性PDAP相关。目前研究提示糖尿病是发生PDAP的独立危险因素［13］，可能与糖尿病患者常合并大量蛋白尿导致低蛋白血症等因素相关，但也有针对早发性PDAP的研究并未发现糖尿病是其危险因素［14］，本研究结果与之相同，因此可能需要进一步评估糖尿病在早发性PDAP中的作用。

另外，本研究结果显示，早发性PDAP组患者清蛋白水平明显低于晚发性PDAP组，低清蛋白是早发性PDAP的独立危险因素，与其他研究［19-20］结果相同。清蛋白水平是反映机体营养状况的标志物，清蛋白低常提示营养不良，而合并营养不良的患者相较于营养状况正常的患者有较高的PDAP发生率［21］。因此在腹膜透析随访过程中要密切监测清蛋白水平，分析原因，采取有效措施对可调控因素进行干预，防治低蛋白血症，减少患者PDAP的发生，尤其是降低早发性PDAP的发生风险。另外贫血也是PDAP的危险因素，同样需要随访监测并积极干预。

除分析早发性PDAP的危险因素外，本研究还评估了早发性PDAP与晚发性PDAP的致病菌情况。因为部分患者地处偏远地区，无条件完善常规腹膜透析液致病菌培养，因此仅82例患者进行致病菌培养，其中59例患者培养结果为阳性，培养阳性率仅为72.0%，远低于腹膜透析相关指南所要求的80%［6］，与细菌培养技术差异以及培养前已使用抗生素等因素相关。本研究结果显示，早发性PDAP中致病菌革兰阳性菌与革兰阴性菌所占比例相当，晚发性PDAP以革兰阳性球菌为主，两组致病菌分布情况无统计学差异，与其他研究结果不同。两项研究评估了不同时期PDAP患者的致病菌，发现虽然早发性和晚发性PDAP均以革兰阳性球菌为主，但相对于晚发性PDAP，早发性PDAP患者更少归因于革兰阴性菌和真菌感染，考虑早发性PDAP发生可能更多与操作不当相关，而且发现早发性PDAP患者多于晚发性PDAP患者［14，22］。本研究同样发现早发性PDAP患者违反无菌操作比例更高，但是未提示致病菌的差别，可能与本研究数据较少、部分患者未完善腹膜透析液培养有关，也可以解释本研究随访过程中未发现早发性PDAP组患者有更高的PDAP发生风险。进一步对PDAP的转归进行评估，发现早发性、晚发性PDAP患者中，好转均占主要比例，仅少数患者死亡，两组PDAP转归情况无差别。但是早发性PDAP患者中位生存时间明显短于晚发性PDAP。研究发现早发性PDAP是死亡的预测因子，首次发生PDAP的时间每晚1个月死亡风险下降3%［23］。中国的一项研究同样发现早发性PDAP是老年腹膜透析患者死亡的独立预测因子［5］。而且可能由于早发性PDAP造成腹膜不可逆损伤，影响腹膜溶质和水的清除，使更多患者退出腹膜透析［13］。这些结果也再次强调了采取有效措施预防早发性PDAP的重要意义。

本研究尚存在一些不足：（1）本中心虽已设立专职人员进行每月定期电话随访及组织宣教活动，但仍有部分患者中途退出随访，导致本研究的样本量偏少，以及本研究为单中心研究，其研究结果可能不具有普遍性；（2）本研究中部分患者未能及时完善致病菌培养及培养阳性率低，考虑与部分患者地处偏远地区，无条件完善常规致病菌培养有关，对于培养阳性率偏低，考虑为部分患者在透出液培养前已应用抗生素导致。

综上所述，早发性PDAP患者生存时间短于晚发性PDAP患者，因此在临床中应积极预防早发性PDAP。违反无菌操作、低血红蛋白以及低清蛋白是早发性PDAP的独立危险因素，应密切监测并积极防治，避免或延缓PDAP的发生，延长生存时间，改善患者预后。