左乙拉西坦对部分性癫痫患儿脑电图和认知功能的影响研究

杜雅坤，陈芳，王磊，赵登艳，刘静，孙素真

抗癫痫药（AEDs）是目前控制癫痫最主要的治疗方法，除控制癫痫发作外，也会产生神经毒性作用，对神经元的兴奋性和神经递质的传导有抑制作用，从而影响大脑的认知功能［1］。智力测试，一直是检测AEDs对认知功能影响的首选方法，其中智力测试得分与认知功能呈正相关［2］。脑电波分析是一种简单而客观的方法，其代表了大脑的功能状态，可以评估AEDs的疗效，并揭示其对认知功能的影响［3-4］。左乙拉西坦（LEV）是一种新型广谱AEDs，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其可用于4岁以上部分性癫痫患儿，国外学者认为其用于0～16岁各年龄段儿童的安全性和临床疗效方面均是肯定的［5］。在癫痫发作的控制中，除了疗效等同于传统的AEDs外，还有更好的耐受性和良好的认知方面影响［6-8］。对患者进行认知测试始终未出现负面影响，甚至有些研究显示有改善［9］。本研究与奥卡西平（OXC）比较，探讨LEV单药治疗部分性癫痫发作临床疗效、脑电图（EEG）放电数量、背景活动改变和智力测试，并将脑电波分析、智力测试与认知功能联系起来。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）年龄2个月～13岁，男女不限；（2）至少2次非诱发或反射性发作，2次发作相隔24 h以上［10］；（3）临床和EEG确诊、分类明确的癫痫发作；（4）单药治疗；（5）视频脑电图（Video-EEG）未监测到抽搐发作，但临床症状和EEG符合部分性癫痫发作间期特征；（6）患儿家属知情同意。排除标准：（1）不符合临床纳入标准；（2）智力运动发育落后，原发性神经系统疾病，遗传代谢病等；（3）合并心、肝、肾等重要器官严重病变；（4）联合用药；（5）EEG监测到2种及以上发作形式的癫痫综合征。选取2014年12月—2017年12月河北省儿童医院门诊和病房诊治的部分性癫痫患儿100例。采用随机数字表法将其分成对照组和观察组，各50例。本研究经河北省儿童医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组：给予OXC（北京诺华制药有限公司，注册证号：H20130016，规格：0.15 g/片）口服治疗，起始剂量为5～10 mg·kg-1·d-1，每隔1周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，维持剂量为 20～30 mg·kg-1·d-1，最大剂量为900 mg/d，2次/d。观察组给予LEV〔比利时优时比（珠海）制药有限公司，注册证号：H20160254，规格：500 mg/片〕口服治疗，起始剂量为10 mg·kg-1·d-1；第 2周开始每周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，持续3～4周达到维持剂量，维持剂量为20～40 mg·kg-1·d-1，2 次 /d。

1.3 检查内容

1.3.1 基本资料 记录患儿的基本资料，包括性别、年龄、发作类型。2017年国际抗癫痫联盟（ILAE）提出结合EEG检查将癫痫发作分为：部分性起源、全面性起源和未知起源的癫痫发作。其中部分性起源的癫痫发作包括无意识丧失的发作（部分强直发作、部分阵挛发作、部分肌阵挛发作、部分感觉发作等）；有意识丧失的发作（自动症、过度运动、情感发作等）；部分继发全面性发作［11］。

1.3.2 EEG检查 于治疗前和治疗后3～6个月采用EEG-1200C数字化视频脑电图仪（日本光电工业株式会社）监测所有患儿EEG，监测时间为4 h/次或15 h/次。记录患儿治疗前后EEG发作间期癫痫样放电（IEA）。根据治疗前后无伪差、基线平稳状态的EEG，选取其中30 s，运用脑电图仪自带分析软件，将数据进行快速傅立叶变换，计算δ、θ、α、β波段相对功率，Δα/Δβ波段相对功率=治疗后α/β波段相对功率-治疗前α/β波段相对功率。根据患儿非快速眼动睡眠（NREM）期放电时间与全部NREM期时间的比值，计算放电指数。

1.3.3 智力测试 于治疗前和治疗3～6个月后采用韦氏儿童智力测试量表（WISC）进行测试，WISC包括语言测试量表和操作测试量表2部分，语言测试量表包括知识、分类、算术、词汇、领悟、数字广度，操作测试量表包括填图、图片排列、木块图、图形拼凑、编码［12］。分别统计语言测试量表分（共6项，最高95分）、操作测试量表分（共5项，最高95分）和总量表分（共11项，最高190分），采用WISC专业软件分析相应的语言智商（VIQ，最高159分）、操作智商（PIQ，最高159分）和总智商（FIQ、最高171分），并计算ΔFIQ=治疗后FIQ-治疗前FIQ。

1.3.4 评价指标 依据发作频率评价临床治疗效果：加重为发作频率减少≤25%，无效为发作频率减少26%～49%，有效为发作频率减少≥50%，完全控制为发作频率减少100%，总临床有效率=（完全控制例数+有效例数）/总例数×100%［13］。依据治疗后有无发作间期IEA评价EEG，正常为IEA完全消失，明显好转为IEA减少≥50%，好转为IEA减少25%～49%，无变化为IEA减少〈25%或增加，总EEG有效率=（正常例数+明显好转例数）/总例数×100%［14］。依据FIQ划分智力等级，120～129为超常，110～119为高于平常，90～109为平常，80～89为中下，70～79为边界，50～69为轻度智力低下，35～49为中度智力低下，≤34为重度智力低下［15］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示；计数资料的分析采用χ2检验；放电指数、脑电波相对功率改变与智力测试的相关性采用Spearman或Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 100例患儿中，男60例，女40例；年龄2个月～13岁，平均年龄（6.5±3.8）岁；发作类型：部分强直发作9例，部分阵挛发作5例，部分肌阵挛发作4例，部分感觉发作12例，自动症14例，过度运动13例，情感发作7例，部分继发全面性发作36例。两组患儿性别、年龄和发作类型比较，差异均无统计学意义（P〉0.05，见表1）。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 两组患儿治疗效果比较 对照组总临床有效率为86.0%（43/50），观察组总临床有效率为82.0%（41/50）。两组总临床有效率比较，差异无统计学意义（χ2=0.128，P=0.720，见表2）。

表2 两组不同发作类型患儿的治疗效果〔n（%）〕Table 2 The therapeutic effect of two groups of children with various types of seizures

2.3 两组患儿IEA变化情况比较 观察组总EEG有效率为78.0%（39/50），高于对照组的52.0%（26/50），差异有统计学意义（χ2=7.429，P=0.006，见表3）。

2.4 两组患儿治疗前后脑电波相对功率比较 治疗前两组患儿δ、θ、α、β波段相对功率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患儿α波段相对功率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组δ、θ波段相对功率低于对照组，β波段相对功率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿治疗后δ、θ波段相对功率低于治疗前，α波段相对功率高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组患儿治疗后β波段相对功率低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后β波段相对功率高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表3 两组患儿IEA变化情况〔n（%）〕Table 3 IEA changes in two groups of children

表4 两组患儿治疗前后脑电波相对功率比较（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

表4 两组患儿治疗前后脑电波相对功率比较（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

对照组 50 19.0±4.4 18.2±3.1 3.922 〈0.001 23.5±4.4 22.5±4.5 9.474 〈0.001观察组 50 19.4±1.2 16.4±2.2 10.930 〈0.001 23.7±6.6 20.1±5.2 11.870 〈0.001 t值 0.844 3.509 0.287 3.491 P值 0.401 0.001 0.775 0.001对照组 27.2±4.5 29.3±5.4 14.000 〈0.001 11.9±4.7 11.5±3.4 2.837 0.007观察组 26.3±2.4 32.8±5.1 13.720 〈0.001 10.5±3.0 14.0±7.9 8.387 〈0.001 t值 1.305 1.414 1.968 3.012 P值 0.195 0.160 0.052 0.003

2.5 两组患儿治疗前后智力测试比较 治疗前两组患儿VIQ、PIQ、FIQ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后观察组患儿VIQ、PIQ、FIQ高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿治疗后VIQ、PIQ、FIQ高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 两组患儿治疗前后智力测试比较（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

表5 两组患儿治疗前后智力测试比较（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

注：VIQ=语言智商，PIQ=操作智商，FIQ=总智商

对照组 50 98.6±5.2 102.2±6.1 6.382 〈0.001 95.8±2.4 101.0±6.1 12.210 〈0.001 98.3±2.0 103.2±5.1 10.100 〈0.001观察组 50 99.1±4.1 109.8±2.0 14.950 〈0.001 94.6±2.0 108.3±0.9 36.110 〈0.001 98.3±1.1 109.4±1.2 30.020 〈0.001 t值 0.613 8.209 1.522 8.121 0.009 8.257 P值 0.541 〈0.001 0.131 〈0.001 0.993 〈0.001

2.6 观察组EEG放电指数、脑电波相对功率改变与智力测试的相关性分析 观察组EEG放电指数为10.0（0，21.0），ΔFIQ为（11.2±1.1），Δα波段相对功率为（6.5±2.5），Δβ波段相对功率为（3.5±3.0）。观察组FIQ与EEG放电指数呈负相关（rs=-0.286，P＜0.05，见图1），ΔFIQ与Δα波段相对功率、Δβ波段相对功率均呈正相关（r=0.285，P＜0.05；r=0.296，P＜0.05，见图 2、3）。

3 讨论

LEV属于吡咯烷类衍生物，作用机制与γ-氨基丁酸（GABA）受体敏感性有关，主要靶点位于中枢神经突触囊泡蛋白2A［16］；通过有效阻断电压依赖性钠离子通道，对钙离子通道也有轻微的阻滞作用，减少癫痫样放电指数，缩短放电持续时间［17］，有较强的控制癫痫发作作用。研究显示可通过抑制患者血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，达到抑制IEA，改善认知功能的作用［18-19］。

LEV是目前国内外公认有效的部分性癫痫发作添加治疗药物［5，20］，但单药治疗的依据是有限的。本研究对照组总临床有效率为86.0%，观察组总临床有效率为82.0%，LEV和OXC单药在短期控制癫痫发作频率上无明显差异。两组药物对IEA均有明显的抑制作用。LEV较OXC对IEA的抑制作用更显著，对照组、观察组治疗后总EEG有效率分别为52.0%、78.0%，与以往报道［21］一致。本研究短期LEV治疗诱导α波段相对功率和β波段相对功率加快，δ波段相对功率和θ波段相对功率减慢，这与CHO等［22］报道一致，但有研究证实LEV对癫痫患儿脑电波相对功率和认知影响不大［19，23］。本研究智力测试显示，LEV与OXC治疗后的VIQ、PIQ和FIQ均得到明显改善。可能原因是本研究未收录脑发育障碍和结构异常患儿，在癫痫发作后迅速控制避免因反复发作和长期控制不当导致的脑损伤，而且年龄越小，神经系统发育可塑性强，修复能力更强。本研究结果显示LEV可提高认知功能，与国内外研究［24-25］一致。

图1 观察组EEG放电指数与FIQ关系的散点图Figure 1 Scatter plot of relationship between EEG discharge index and FIQ in observation group

图2 观察组Δα波段相对功率与ΔFIQ关系的散点图Figure 2 Scatter plot of relationship between Δα band relative power and ΔFIQ in observation group

图3 观察组Δβ波段相对功率与ΔFIQ关系的散点图Figure 3 Scatter plot of relationship between Δβ band relative power and ΔFIQ in observation group

EEG检测脑代谢、缺血缺氧及神经功能异常的灵敏度较高［26］，任何造成脑血流改变或神经元氧化、糖原摄取障碍等脑损伤，均可能使EEG背景节律减慢［27］。对58例早期帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者脑电波相对功率分析发现，局部病变脑区出现背景节律减慢，快波段下降，慢波段增加，同时β波段下降与病情严重程度有关［28］。

因此，EEG背景节律减慢是脑缺血、功能障碍的指标，也是中枢神经系统活性药物中毒的常见特征。传统的AEDs治疗使EEG背景节律显著减慢，出现α波段活动减少，δ、θ波段活动增加［29-30］，这可能会导致认知功能恶化和中枢神经系统毒性作用。通过智力测试和EEG分析发现背景快波段增加和慢波段减少，诠释了新型AEDs在注意力和语言方面的积极作用，同时不会引起认知功能障碍［5，31-33］。本研究结果显示，EEG放电指数与智力测试呈负相关，背景活动改变与智力测试呈正相关。另外，健康志愿者短期进行LEV治疗未引起任何EEG指标改变［34］。EEG背景节律与癫痫患者的认知功能密切相关［35］，不同波段相对功率对认知功能的影响不同，研究证明轻度认知功能障碍（MCI）患者EEG背景节律慢化，α、β波段相对功率比下降，δ、θ波段相对功率比升高［36-37］。以往研究显示通过认知功能训练后β波段升高，患者心情愉悦，注意力集中，学习效率高，可见β波段与复杂的认知过程有关［38-39］。因此，EEG背景的快波段加快验证了LEV的正效应。研究探讨89例癫痫患儿EEG与认知活动的相关性发现，认知结果与EEG IEA频率及慢波程度呈负相关［40］。

本研究局限性为部分性癫痫患儿发作类型有限，样本范围小，随访时间短，删除了明显脑结构发育异常的患儿，未与正常受试者进行比较，结果仅供临床医师选药时参考，更广泛、大样本、多中心、深入地进一步研究LEV治疗效果值得期待。

综上所述，LEV单药治疗儿童各类型部分性癫痫发作均有效，在改善EEG放电指数、背景活动和认知方面疗效显著，部分性癫痫患儿神经电生理指标改变与认知功能改善相关。