吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗儿童紫癜性肾炎的疗效及对免疫功能的影响

袁婷婷，张锐锋

(徐州市儿童医院肾内风湿免疫科，江苏 徐州 221006)

过敏性紫癜是儿童常见的全身免疫性小血管炎，主要以免疫球蛋白A(IgA)沉积于血管壁为主要临床病理特征，如果累及肾脏则称为紫癜性肾炎[1]。紫癜性肾炎的临床症状主要表现为血尿和蛋白尿，部分患儿会伴有肾功能异常甚至肾衰竭，具有易复发、难治愈的特点。目前，该病主要采用中药、糖皮质激素和免疫抑制剂等药物进行治疗，但治疗效果难以评价[2]。以往研究结果认为，大剂量环磷酰胺冲击治疗能改善肾脏的病理改变，但骨髓抑制、肝损伤及性功能抑制等不良反应较明显。吗替麦考酚酯是新型免疫抑制剂，通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶而发挥抑制细胞增殖的作用，近年来被广泛应用于临床。研究结果表明，联合用药(1种免疫抑制剂、1种激素)方案能有效治疗儿童过敏性紫癜[3]。但临床上比较环磷酰胺、吗替麦考酚酯联合激素治疗该病的研究较少。同时，因紫癜性肾炎是免疫性疾病，很早就有研究结果认为T细胞紊乱与该病的发生密切相关[4]，但尚不清楚B细胞介导的体液免疫是否同时参与了该病的发病且患者免疫球蛋白发生了哪些变化。有研究结果认为，吗替麦考酚酯类新型免疫抑制具有调节细胞及体液免疫作用[5]。因此，本研究探讨了吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗儿童紫癜性肾炎的疗效及对患儿免疫功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年6月至2017年6月徐州市儿童医院收治的紫癜性肾炎患儿84例。排除标准：患有狼疮性肾炎及IgA肾病者；患有严重的肝肾损伤和其他危重性疾病者；病历资料不全者；对本研究所用药物过敏者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。对照组患儿中，男性24例，女18例；平均年龄(7.6±3.2)岁；病程1～6个月，平均(3.8±1.7)个月。观察组患儿中，男性19例，女性23例；平均年龄(7.3±2.6)岁；病程1～6个月，平均(3.2±1.6)个月。两组患儿的一般资料相似，具有可比性。患儿家属对本研究均已知情，并签署知情同意书，且本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组患儿给予注射用环磷酰胺(规格：0.2 g)8～12 mg/(kg·d)，1日1次，静脉滴注，持续2 d，然后间隔2周为1个疗程，连续治疗6～7个疗程，治疗过程中环磷酰胺的总剂量不得超过150 mg/kg；醋酸泼尼松片(规格：5 mg)0.5～1.0 mg/(kg·d)，口服，1日2～3次，连续服用6周，待患儿尿蛋白转阴后逐渐减少剂量直至停药。观察组患儿给予吗替麦考酚酯片(规格：0.5 g)15～20 mg/(kg·d)，口服，1日2次，最大剂量1次≤1 g，1日2～3次，服用3个月后剂量减少至0.25～0.50 mg/(kg·d)，共治疗6个月；醋酸泼尼松片(规格同上)1 mg/(kg·d)，口服，1日2～3次，服用8周待患儿尿蛋白转阴后逐渐减少剂量直至停药。

1.3 观察指标

比较两组患儿肾功能指标水平，血清IgA、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平，临床疗效及不良反应发生情况的差异。(1)血肌酐、尿素氮：采集患儿治疗前后的清晨空腹静脉血5 ml，置于抗凝试管，采用离心机以2 500 r/min的速度进行血清分离，分离10 min后提取样本上清液，放入-20 ℃的冰箱冷藏待测。待测标本加入化学发光物质，严格按照化学发光分析仪操作步骤，检测血肌酐和尿素氮水平。(2)肾小球过滤率、尿蛋白定量：取患儿治疗前后的24 h尿液置于干净容器中，记录尿量，混匀后取5 ml作为检测样本，采用MDRD法对肾小球过滤率进行检测，采用终点法对患儿治疗前后的尿蛋白定量进行检测，操作步骤严格按照说明书进行。(3)实验室检查：于清晨空腹留取患儿治疗前后静脉血，采用全自动生化分析仪检测血清中IgA、IgG和IgM水平。留取患儿治疗前后的清晨第1次中段尿液5 ml，采用自动尿液分析仪检测尿液中蛋白及红细胞。(4)临床疗效观察指标：血尿、蛋白尿、腹痛、关节痛和四肢紫癜。(5)不良反应：胃肠道反应、条件致病菌感染和骨髓抑制等。

1.4 疗效评定标准

显效：治疗后，患儿的临床病症完全消失，尿蛋白转阴，肾常规指标完全恢复正常；有效：治疗后，患儿的临床病症得到有效改善，肾常规指标显著降低；无效：治疗后，患儿的临床病症没有得到有效改善，患儿的肾常规指标降低幅度<50%[6]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后肾功能指标水平比较

治疗后，两组患儿的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平较治疗前明显降低，肾小球过滤率较治疗前明显升高；且观察组患儿的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平明显低于对照组，肾小球过滤率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后肾功能指标水平比较Tab 1 Comparison of renal function levels betwee two groups before and after treatment

2.2 两组患儿治疗前后IgA、IgG和IgM水平比较

治疗后，两组患儿IgA、IgG水平明显降低，IgM水平明显升高；且观察组患儿IgA、IgG水平明显低于对照组，IgM水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较

观察组患儿的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

过敏性紫癜属于血管炎症性疾病，临床上通常表现为关节疼痛、胃肠道出血、皮肤紫癜及肾脏炎症等[7]。儿童过敏性紫癜多累及肾脏，表现为尿常规异常、急性肾炎综合征及肾病综合征等，多发于3～10周岁的儿童，发病时间一般是每年的11月至第2年的1月[8-10]。儿童紫癜性肾炎的发病率居继发性肾脏疾病的首位。目前，过敏性紫癜的发生原因暂不明确，通常一开始表现为上呼吸道感染，故感染可能是导致紫癜性肾炎发生的主要原因，同时也不排除过敏因素[11-13]。研究结果表明，紫癜性肾病可能与免疫因子介导的微血管炎症及血液改变相关，致病原进入机体后，刺激机体产生IgA、IgG，IgA与抗原结合为复合物，通过循环系统进入肾小球系膜、皮肤和内脏血管壁，复合物激活补体，活化后的补体对中性粒细胞和单核细胞产生趋化作用，使复合物沉积在血管壁表面，释放溶酶体等物质引起组织损伤，其临床表现主要是典型的紫癜和肾脏受累。该病的治疗以激素、免疫抑制剂和血浆置换为主，重症患者给予激素治疗是获益的。

表2 两组患者治疗前后IgA、IgG和IgM水平比较Tab 2 Comparison of IgA, IgG and IgM levels between two groups before and after treatment g/L)

表3 两组患儿治疗有效率的比较[例(%)]Tab 3 Comparison of effective rates between two groups [cases (%)]

表4 两组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

吗替麦考酚酯胶囊的主要有效成分是麦考酚胺，属于2-乙基酯类衍生物，具有高效性、可逆性及选择性等特点[14-15]。吗替麦考酚酯主要影响T、B淋巴细胞，对其增殖和抗体产生高选择性的抑制作用，阻断机体黏附因子产生，改变肾脏血管炎性[16]；而对其他非淋巴细胞如肝、骨髓细胞等无抑制作用，且淋巴细胞增殖越旺盛，吗替麦考酚酯的抑制作用越强，其能够抑制抗体产生，抑制免疫细胞表面分子合成，抑制毒性T细胞产生，故还能对亢进的体液免疫产生调节作用。同时，吗替麦考酚酯还有抑制动脉平滑肌、纤维母细胞内皮细胞的增生，减轻肾实质的损伤，改善肾功能，防止肾小球硬化等功能。

泼尼松作为糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏的作用，单独应用的效果并不突出，但与免疫抑制剂联合应用的效果较好。在紫癜性肾炎患儿的诊断中，肾常规指标水平最有代表性。本研究结果显示，治疗后，观察组患儿的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平明显低于对照组，肾小球过滤率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；表明吗替麦考酚酯联合泼尼松能够明显改善患儿的肾功能。观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；这可能与吗替麦考酚酯能够高选择性作用于T、B淋巴细胞，而对其他非淋巴细胞无抑制作用，故其骨髓、肝脏等不良反应较小有关，与莫晓露[17]的研究结果一致。治疗后，观察组患儿IgA、IgG水平明显低于对照组，IgM水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；其原因可能为吗替麦考酚酯能够抑制T淋巴细胞的有丝分裂过程，同时抑制B细胞涉及的破伤风毒素IgG抗体，降低内皮细胞和T细胞之间的黏附力，而激素的应用可抑制结缔组织增生，联合用药可起到改善患儿免疫功能的效果。

综上所述，吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗儿童紫癜性肾炎的疗效显著，能明显改善患儿的肾功能及免疫球蛋白水平，且不良反应较少。