低分子肝素钠联合川芎嗪注射液治疗早发型重度子痫前期并发妊娠期肾病综合征的疗效观察Δ

刘 静，张志英，李 丹

(秦皇岛市第二医院产科，河北 秦皇岛 066600)

子痫前期是一种可导致围生儿发病率和死亡率升高的常见妊娠合并症，全球发病率约为2%～8%，属并发高血压病和蛋白尿症的妊娠期特有综合征[1-2]。目前，早发型重度子痫前期尚无统一的定义，但临床上通常将妊娠周期34周前的重症子痫前期称为早发型重度子痫前期[3-4]。随着生活环境、方式的改变，医疗水平的不断进步，临床上妊娠期高血压病常见的一种特殊并发症——妊娠期肾病综合征(nephrotic syndrome of pregnancy，NSP)的发病率也逐年升高[5]，其合并子痫前期相应症状、体征，同时兼具肾病综合征的“高度水肿、大量蛋白尿、高脂血症和低蛋白血症”，对母婴结局的影响甚为不利[5-8]。低分子肝素钠兼具抗凝和抗血栓的功能，在临床上可有效改善子痫前期患者的凝血功能和肾功能[9-11]。川芎嗪注射液亦是临床上应用较为普遍的抗凝治疗药物[12]。为进一步改善母婴及围生儿结局，本研究探讨了低分子肝素钠联合川芎嗪注射液治疗早发型重度子痫前期并发NSP的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2012年3月至2018年9月秦皇岛市第二医院收治的早发型重度子痫前期并发NSP患者108例。纳入标准：符合《妇产科学》[13]、《特殊类型妊娠期高血压疾病的诊断与治疗》[14]中有关早发型重度子痫前期并发NSP的诊断标准；妊娠周期28～34周；临床依从性较好；单胎妊娠。排除标准：双胎或多胎妊娠者；妊娠前血压异常者；患有肾脏疾病、凝血功能障碍或血液疾病、认知功能障碍或无法正常沟通及免疫系统疾病者；对本研究涉及药物过敏或有其他药物过敏史者；同时参与其他研究者；既往15 d内使用影响凝血功能药物或对本研究涉及药物产生不利影响药物(如解痉药等)者。根据随机数字表法分为对照组(55例)和观察组(53例)。对照组患者年龄22～34岁，平均(27.15±3.64)岁；生产次数1～2次；初产妇36例，经产妇19例；妊娠周期29～33周，平均(31.58±2.94)周。观察组患者年龄20～33岁，平均(26.87±3.28)岁；生产次数1～2次；初产妇31例，经产妇22例；妊娠周期29～34周，平均(31.49±3.24)周。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会的许可并备案，所有患者均就参与本研究签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均予以常规治疗，首次取25%硫酸镁注射液(规格：10 ml ∶ 2.5 g)20 ml加入5%葡萄糖注射液100 ml中，于30 min内静脉滴注完毕；继之取25%硫酸镁注射液(规格同上)60 ml加入5%葡萄糖注射液500 ml中，按1 g/h的速度静脉滴注，以硫酸镁日剂量<30 g为准；同时给予地西泮、硝苯地平行对症镇静、降压治疗；必要时给予扩容剂、利尿剂进行扩容、利尿，地塞米松促进胎肺成熟；指导患者按照高蛋白、低脂及适当维生素的饮食原则每日合理摄食；治疗7 d为1个疗程。在此基础上，观察组患者给予低分子肝素钠注射液(规格：0.4 ml ∶ 4 250 IUaXa)4 250 IU,腹壁皮下注射，1日1次；川芎嗪注射液(规格10 ml ∶ 40 mg)120 mg加入5%葡萄糖注射液500 ml中，静脉滴注，1日1次；连续治疗7 d为1个疗程。

1.3 观察指标

比较两组患者妊娠结局、围生儿结局及患者并发症发生情况的差异。通过1 min和5 min Apgar评分评估新生儿有无窒息及窒息严重程度，10分为正常新生儿，4分≤Apgar评分<7分考虑有轻度窒息，<4分考虑有重度窒息[15]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局及血压水平比较

治疗后，观察组患者终止妊娠时间明显长于对照组，收缩压和舒张压水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者妊娠结局及血压水平比较Tab 1 Comparison of pregnancy outcomes and blood pressure levels between two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note： 1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 两组围生儿结局比较

观察组患者的胎盘质量、新生儿体质量明显高于对照组，胎儿生长受限率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组围生儿死亡率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组围生儿结局比较Tab 2 Comparison of perinatal outcomes between two groups

2.3 两组患者并发症发生情况比较

观察组患者腹水、肾功能异常、胎盘早剥、子痫及产后出血的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者并发症发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.4 两组新生儿Apgar评分比较

观察组中1 min和5 min Apgar评分≥7分新生儿所占比例明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

临床上，NSP除妊娠期高血压病外还呈现“三高一低”(高度水肿、大量蛋白尿、高脂血症和低蛋白血症)的临床症状，是子痫前期恶化的一种特殊类型[16]。有学者提出，先兆子痫可能是因妊娠引起的免疫性疾病或变态反应。也有学者认为，妊娠期高血压病与移植免疫的机制很相似，是一种滋养细胞疾病，因母体与胎儿间异常免疫反应，胎盘与肾脏具有共同的抗原，滋养细胞与肾脏起交叉反应时免疫复合物沉积在肾小球基底膜、子宫和胎盘的毛细血管处，进而导致妊娠期高血压病患者的血清免疫复合物浓度较正常妊娠期妇女明显升高，而通过一系列的免疫反应，在肾脏发病，使肾小球肾炎样改变，导致肾、子宫和胎盘灌注不良，组织缺氧，进一步发展成妊娠期高血压病及NSP，因此，NSP患者较单纯子痫前期患者的肾功能异常更为严重[17-20]。此外，有研究结果表明，NSP病情发展快，易出现母婴并发症[5，7，21]，因而在治疗用药上应慎之又慎。

表4 两组新生儿Apgar评分比较[例(%)]Tab 4 Comparison of Apgar scores of newborns between two groups[cases(%)]

本研究结果表明，观察组患者终止妊娠时间明显长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的胎盘质量、新生儿体质量明显高于对照组，胎儿生长受限率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组围生儿死亡率的差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者腹水、肾功能异常、胎盘早剥、子痫及产后出血的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组中1 min和5 min Apgar评分≥7分新生儿所占比例明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明相较于常规硫酸镁等综合性治疗，低分子肝素钠联合川芎嗪注射液治疗有效延长了患者终止妊娠时间，使胎盘质量、新生儿体质量及胎儿生长受限得到了明显改善，同时明显降低了患者的并发症发生率。低分子肝素钠具有抗凝血因子Ⅹa活性，可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，但不会影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合[22]；还可改善肾病综合征患者血凝状态，诱导相应药物发挥药效，兼具抗醛固酮的作用，可促进患者肾功能改善[23-24]；此外，该药对重度子痫前期患者血管内皮损伤、肾小球滤过功能有一定程度的缓解和保护作用[25]；同时可促进患者血压降低，有效改善血液高凝状态，从而改善母婴结局[26]。川芎嗪注射液的主要成分是丹参素和川芎嗪(川芎嗪是植物川芎根茎中的主要成分)，静脉滴注后药物在体内吸收完全，主要分布于心、肺、肝及肾等器官[27]，具有抗血小板凝集、改善微循环和炎症反应等作用[27-28]，在子痫前期、其他血液高凝状态疾病方面的应用较为普遍。目前，已有大量文献证实，川芎嗪治疗肾病综合征具有良好的临床效果[29-30]。NSP患者的主要病理改变为纤维蛋白原增多，血脂代谢障碍，导致机体呈现高凝状态。川芎嗪可以通过抑制血栓素A2和前列环素的形成，减轻血小板聚集，降低血液黏稠度[31]。川芎嗪注射液还可抑制肾小球系膜细胞与上皮细胞增生，抑制氧自由基的形成，使体内氧自由基的清除率提高，修复肾小球功能的损伤，促进尿蛋白的排出，以达到保护肾功能的目的，因此，其对肾病综合征具有良好的治疗效果[32]。

综上所述，低分子肝素钠联合川芎嗪注射液治疗早发型重度子痫前期并发NSP，可有效改善患者妊娠结局和围生儿结局，安全性较高。但本研究局限性为：考虑到患者、围生儿结局及受其他原因限制，未能分别单独使用低分子肝素钠和川芎嗪注射液，继而分析患者和围生儿结局；此外，还应尽可能扩大样本量、避免影响因素，进一步进行更深入的研究，以获得更精准、对临床参考价值更大的研究结果。