孕酮对发育期大脑的神经保护作用研究进展

刘贝贝，林晓婉，马 丽 综述 郭文治 审校

目前研究表明,孕酮在成年动物中不但具有子宫内膜保护等许多生殖功能，而且在中枢神经系统中也表现出多种神经保护功能[1]。 然而，这些多限于对成年动物的研究，对新生儿的研究较少。发育中的大脑容易受内外环境的影响，对孕酮非常敏感。文献[2]报道在孕期及新生儿期使用孕酮会产生长远的有益效果，如提高儿童认知水平等。妊娠期接受孕酮治疗预防早产的女性越来越多，母乳喂养也可能会引起新生儿体内的孕酮水平发生变化，探究孕酮及其受体在神经发育中的潜在作用至关重要。现就近年来关于孕酮对婴幼儿及胎儿期大脑的神经保护作用及其可能的机制进行综述。

1 孕酮和受体分布

在生殖系统中，孕酮是由卵巢和胎盘分泌；在神经系统中，星型胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞也可分泌孕酮[3,4]。孕酮调节神经反应是由一系列相关孕酮受体(progesterone receptor,PR)介导的。这些PR包含经典的核受体PRA、PRB和剪接变体，7个跨膜结构域和孕酮受体膜组分蛋白1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)。这些PR诱导基因表达的经典调节，同时还可转导起源于细胞膜上的信号引起级联反应并最终激活相关转录因子。PR在整个大脑中广泛表达，可以在每种神经细胞类型中检测到，说明孕酮在调节神经功能方面具有广泛的作用[5]。核受体是转录因子的家庭成员，在许多大脑区域，如杏仁核、海马、皮质基底、前脑小脑和神经胶质细胞中均有核受体的存在，提示孕酮在基因表达调控、认知和记忆功能中发挥作用[4]。大量研究表明即使孕酮可能只作用于特定的细胞内受体，其代谢产物如3α，5α-四氢孕酮(3α，5α-tetrahydroprogesterone,3α，5α-THP)也可通过与大脑中一些神经递质受体结合发挥神经保护作用[6]。

在发育期的动物中，孕酮受体在已知的具有生殖功能和神经内分泌功能的区域中表达，如前腹膜脑室周围核、内侧视前核、弓状核和下丘脑的腹内侧核[7]。在胎儿和新生儿发育过程中，PR在与认知行为相关的大脑区域中也有足够的表达。PR的蛋白质和mRNA在围产期皮层中的锥型细胞中以解剖学和发育上的特定方式表达，可以推测出孕酮对正常皮质的发育至关重要[8]。一般类固醇激素通过激活特定的可以作为转录因子的核受体而对相应的基因表达产生强大的影响，从而对靶组织细胞发挥作用。因此，通过在特定大脑区域中表达核PR，至少在很大程度上，解释了发育中大脑对孕酮的敏感性。

2 对发育期大脑的神经保护作用

2.1 临床神经保护作用

2.1.1 预防早产 对已被认为有较高早产风险的女性使用肌肉注射或阴道置入孕酮，与未使用孕酮治疗的高危早产女性相比，在妊娠34周之前可以降低早产风险，并可以减少围生期死亡和儿童期神经发育障碍的发生[9]。

母体在妊娠期接收孕酮治疗对小儿认知能力具有重要的影响。既往有研究报道，围产期暴露于孕酮的女孩，平均智商更高；母体在妊娠期接受了孕酮治疗的儿童与对照相比，在1岁时能够站立和行走的可能性更高，且在9～10岁时学习成绩更好[2,10]。甚至有研究报道儿童的学习成绩与母体在孕期接受孕酮的剂量呈正相关，其中孕期接受了8 g以上孕酮者的学习成绩最佳[11]。

2.1.2 治疗早产儿 在怀孕期间，与非妊娠状态相比，母体血浆雌二醇和孕酮水平增加了100倍，胎儿也暴露于这些增加的激素水平下。分娩后，雌二醇和孕酮水平在1天内下降100倍。这是足月出生婴儿的生理状况，早产意味着在较早的发育阶段从这些激素的胎盘供应中退出。因此，应用孕酮治疗早产儿具有了一定的客观条件[12]。

欧洲正在进行一项使用孕酮和雌二醇对早产儿进行替代治疗的临床试验，初步的研究显示，接受了激素治疗的早产儿神经运动发育早于未接受治疗者，显示了激素治疗的有益作用[13]。

有一项研究在极度低体重婴儿出生后应用17β-雌二醇(17β-estradiol,17β-E2)和孕酮治疗。5年后，随诊他们的神经发育情况。替代组和安慰剂组相比，总运动功能、麻痹、脑瘫、痉挛和屈光不正的存在无统计学差异[14]。然而，17β-E2和孕酮替代治疗时发现了显著的时间与反应关系。每天治疗可降低脑瘫、痉挛和屈光不正的风险。因此，产后应用17β-E2和孕酮替代治疗，可能具有改善出生时极度低体重婴儿的神经发育的潜力。

2.2 动物实验 对发育期大脑的保护作用在新生儿缺血缺氧性脑损伤(hypoxic brain injury,HI)模型中，孕酮显示出发育期的神经保护作用，但这种保护作用具有性别差异。在新生大鼠单侧颈总动脉结扎加低氧暴露诱发脑损伤后，立即给予孕酮，每天8 mg/kg，给药5 d。在损伤后6周，评估病变大小、炎性因子、神经反射、运动和认知行为。结果显示，与对照组相比，孕酮显示出在发育期的神经保护作用。然而，这种作用具有显著的性别差异。与相应的雌性大鼠相比，孕酮治疗的HI受损雄性大鼠在皮质和海马中具有较少的活化性小胶质细胞[15]。随后有研究再次制造HI模型证明，孕酮给药后可显著减少雄性小鼠的神经元死亡，改善学习和记忆功能。然而，孕酮治疗对雌性小鼠没有显示出显著的神经保护作用。

也有研究发现，对出生7 d的头部挫伤的大鼠应用硫酸镁和孕酮联合治疗后，显示出对发育期神经的保护作用。在应用孕酮和硫酸镁联合治疗后的第3周用野外活动和高架加迷宫评估神经功能，联合用药显著减少创伤诱导的神经元死亡，增加脑内血管内皮生长因子的水平和改善生命后期出现的空间记忆缺陷。与单独接受任一药物治疗的大鼠相比，接受联合治疗的大鼠的脑血管内皮生长因子水平更高，空间记忆缺陷改善更明显[16]。

2.3 保护作用的可能机制

2.3.1 受体水平与性别年龄相关 在对啮齿动物的研究中显示，围产期的雌雄动物的血液孕酮含量是相似的，但孕酮受体却具有明显的性别差异。小鼠胎儿期到出生后10 d，雄性小鼠视前内侧核的孕酮受体水平都显著高于雌性。这提示孕酮及受体对幼年动物大脑的发育可能起到了重要的作用[17]。早在胚胎第17～18 d，胎儿和新生大鼠前脑中的众多区域内的特定神经元亚群中免疫反应性PR(progesterone receptorimmunoreactivity,PRir)有高表达。然而，PRir的表达通常与典型的繁殖区域无关，而与具有认知、运动和视觉功能的部位相关，如新皮质、海马、尾状壳核和膝关节膝状核[8]。这些发现与最近新提出的观点相一致，即孕酮和它的受体在神经发育中的特定和基础机制中扮演着重要的角色[8,18]。

然而，也有实验证明，孕酮可以通过调节GABA而使未成熟神经元兴奋。在该实验中发现，孕酮及其代谢产物四氢孕酮可以加重未成熟大鼠的缺氧缺血性脑损伤。外源性给予具有缺氧缺血性脑病的未成熟大鼠孕酮后，在未来的几周发现，在大鼠的一些大脑区域(皮层、纹状体、海马和丘脑)中，应用孕酮组比载体组脑损伤更加明显。而应用GABA(A)受体拮抗剂荷包牡丹碱，可以部分地减轻四氢孕酮的毒害作用。此研究表明，四氢孕酮的有害作用至少部分是通过GABA能神经兴奋性介导的。这符合GABA对未成熟神经元兴奋，而对成熟神经元具有抑制作用的观点[23]。

2.3.3 影响体内其他激素变化 有证据表明，避孕药中的左炔诺孕酮可以进入母乳，在母乳喂养的婴儿血清中可以检测到孕酮[24]，乳汁中的孕酮可能会通过影响婴儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴使促甲状腺激素和黄体生成素的水平发生变化，进而影响婴儿的神经生长发育[25]。

2.3.4 促进神经组织细胞形成 在细胞骨架形成方面,孕酮也发挥了积极的作用。在对新生儿浦肯野细胞的相关研究中,发现孕酮可通过经典的孕酮受体途径增加体内的树突棘,突触和树突的数量[26]。另外,不同的研究表明，孕酮可以诱导背根神经节的生长,可以改善外周神经后的感觉功能伤害[27]。细胞的运动性由细胞骨架决定,内源性和外源性孕酮可以诱导神经元组织发生形态变化,通过使肌动蛋白发生某种变化而使细胞之间发生快速的相互作用[26]。

近年来，孕酮作为一种潜在的神经营养药已受到医学界的高度关注。目前，在多种神经损伤模型研究中，孕酮都显示出显著的神经保护作用。由于孕酮是一种生理激素，并且在临床上也已被列为处方药，孕酮应用于妊娠期妇女和婴幼儿便得到了社会的认可。但是关于孕酮对婴幼儿的神经保护的研究相对较少，其对发育期大脑的神经保护作用的具体机制仍然不明确，这有待我们进一步的探究。然而，随着应用孕酮来预防早产的妇女以及在早产儿管理中应用孕酮的治疗越来越多，并且随访还显示出长远的有益效果，更进一步说明孕酮在发育期人群中具有潜在的神经营养价值。