不伴肝硬化的病毒性肝炎相关性胸腔积液的临床特点

王 卓，刘宝岳，綦 颖，王小燕，朱昕宇，夏国光，戴 丽，张运剑

导致胸腔积液的病因很多，肝炎是胸腔积液产生的一类病因。肝炎相关性胸腔积液常见于出现肝硬化后。未出现肝硬化的肝炎导致胸腔积液的病例报道较少，其机制尚不明确。本研究回顾近15年所收治的肝炎合并胸腔积液病例，进行分析和总结。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“肝炎”和“胸腔积液”为出院诊断关键词，从我院资料库中调取2003-01至2018-03所有住院病例。排除创伤、外科相关性胸腔积液后，进行分析研究，总结病毒性肝炎相关性胸腔积液的临床特点。本研究纳入病例的肝炎、肝硬化诊断参照：病毒性肝炎防治方案[1],慢性乙型肝炎防治指南[2],乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理[3],欧洲肝脏研究协会关于乙肝病毒感染管理的临床实践指南[4]。

1.2 方法 本研究为回顾性研究，纳入病例均获得医院管理部门同意，并保护患者隐私。临床资料包括生命体征、血生化及微生物学检查，胸部影像学检查，胸腔积液的生化、常规、微生物学检查，行胸腔镜检查的患者，还包括病理学检查结果。

2 结 果

2.1 基本情况 以“胸腔积液”为诊断关键词检索，排除创伤、外科相关性胸腔积液后，共收治6845例。其中男2582例，女4263例；年龄1～100岁，平均63岁。全部患者均收治入院。以“肝炎+胸腔积液”为关键词检索出院诊断，共检索出135例患者。其中慢性乙型肝炎104例，乙型病毒性肝炎携带者6例，慢性丙型肝炎21例，自身免疫性肝炎3例，急性甲型肝炎1例。排除3例自身免疫性肝炎，病毒性肝炎132例。排除合并因心、肺、肾等脏器病变，以及肝硬化、结核、感染、甲状腺功能低下、肿瘤、风湿免疫等疾病引起的胸腔积液后，剩余6例，其中2例行胸腔镜检查。

2.2 肝炎合并胸腔积液患者临床情况

2.2.1 一般情况 男女比例为2∶1，年龄范围14～54岁。涉及病毒性肝炎类型：急性甲型病毒性肝炎，慢性乙型病毒性肝炎，乙型肝炎病毒携带者。均无肝硬化，患者住院期间未发现明显低蛋白血症，未发现腹水。血降钙素原均为阴性。结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应(干扰素释放)检测均为阴性。血胆红素、转氨酶(ALT、AST)和碱性磷酸酶从正常到不同程度升高。血电解质基本正常。血白蛋白基本正常。血淀粉酶正常。1例乙肝病毒携带者和2例慢性乙型肝炎患者的血抗SmDi抗体呈弱阳性，1例慢性乙型肝炎患者血抗nRNP/Sm抗体弱阳性。血肿瘤标记物中CA125均升高，余指标正常或轻度升高。凝血酶原时间和活化凝血酶原时间基本正常。

胸腔积液双侧2例，右侧2例，左侧2例，少量至中量，均为渗出液。状态微混，颜色为淡黄色、黄色、深黄色、淡血性。细胞数为172～2000/mm3，单核细胞为主。胸腔积液LDH为180～358 U/L。胸腔积液病原学检查未发现细菌、真菌、结核菌，细胞病理学和常规病理学未发现肿瘤细胞。

2.2.2 胸腔镜检查 壁层胸膜纤维素性渗出、局部充血，单个黄色凸起，少量粘连。壁层胸膜病理检查发现：纤维性囊壁结构，有纤维细胞和纤维母细胞增生，囊壁表面被覆纤维素性渗出及坏死。有散在的淋巴细胞浸润。大片新鲜和陈旧性出血。

2.2.3 病例简介及随诊情况 (1)病例1：患者男，14岁，主诉恶心、呕吐、发热1周。既往体健，近期有不洁饮食。查体：巩膜黄染，右肋下缘可触及柔软的肝脏，肝下缘距右肋下缘2 cm。肝酶、胆酶均升高，甲肝抗体IgM阳性。诊断为急性甲型黄疸型肝炎。胸部X线片发现左侧中量胸腔积液，经超声定位后穿刺化验，为黄色微混渗出液。对症支持治疗后，肝炎好转，随诊3个月，各项指标正常，胸水消失。(2)病例2：患者男，47岁，乙型肝炎病史5年。患者一直在专科医院治疗复查，并一直服用抗病毒药物。近一年血HBsAg、HBcAb阳性，血HBV-DNA检测为<500 U/L，肝酶、胆酶正常。入院前1个月常规体检时发现左侧中量胸腔积液(图1A、B)，胸腔积液的HBsAg、HBcAb阳性，血HBV-DNA检测为<500 U/L。无明显不适主诉。住院期间行胸腔镜检查(图1C)，病理检查(图1D)。胸腔镜检查后将胸腔积液抽尽，拍胸部X线片(图1E) 。出院后随访6个月，未发现胸腔积液再发。(3)病例3-6：患者均有乏力胸闷等症状，就医后发现胸腔积液，合并慢性乙型肝炎。血HBsAg、HBeAb 、HBcAb阳性，血HBV-DNA检测均为>500 U/L。住院期间将胸腔积液抽尽，胸腔积液的HBsAg、HBcAb均为阳性，HBeAb除1例外均为阳性，胸腔积液中HBV-DNA检测为>500 U/L，住院后服用抗病毒药物，随访半年，未发现胸腔积液再发。

图1 不伴肝硬化的病毒性肝炎合并胸腔积液影像学及病理

3 讨 论

少数甲型病毒性肝炎可导致胸腔积液，可以伴或不伴有腹腔积液[5，6]，但常见于儿童。伴低蛋白血症者常合并多浆膜腔积液[7]。本文中的急性甲肝病例为14岁少年，与文献报道情况类似。

乙型肝炎相关性胸腔积液(不伴肝硬化)的报道很少[8,9]，且多为急性乙型肝炎，偶见慢性乙型肝炎[10]。本研究回顾了我院近15年收治的6845例无外科情况的胸腔积液病例，其中病毒性肝炎合并胸腔积液病例132例。病毒性肝炎患者常合并多种疾病，许多合并症可导致胸腔积液的发生。为此，我们排除了合并心、肺、肾等脏器病变，以及合并肝硬化、结核、其他感染、甲状腺功能低下、肿瘤、风湿免疫等疾病的病例。剩余6例为单纯的病毒性肝炎合并胸腔积液。其中1例发现胸腔积液时是经抗病毒治疗后的乙型肝炎病毒携带者，4例是慢性乙型肝炎。该乙型肝炎病毒携带者和1位慢性乙型肝炎患者做了胸腔镜检查。取了壁层胸膜进行病理学检查，未发现结核、肿瘤、细菌感染的依据。这6例患者，无腹水、无肝硬化、无明显低蛋白血症等情况，胸腔积液化验也未发现结核、肿瘤、细菌感染等情况。4例慢性乙型肝炎患者血及胸腔积液的HBsAg、HBcAb为阳性，血及胸腔积液中均检测到HBVDNA。本文中的乙型肝炎病毒携带者，既往为慢性乙型肝炎5年，经抗病毒治疗后入院前1年转为病毒携带者。因其为体检时发现胸腔积液，无任何不适主诉，推测其非急性起病。将胸腔积液抽尽后，随访6个月，未发现胸腔积液再发，故推测胸腔积液可能为慢性乙型肝炎时期产生。因此，我们推断病毒性肝炎本身可能导致胸腔积液。根据随访情况，针对病毒性肝炎的治疗可以治愈病毒性肝炎相关性胸腔积液。

关于病毒性肝炎相关性胸腔积液产生的机制，尚不清楚。目前认为乙肝合并胸腔积液有以下机制[9]：(1)体液免疫所致的免疫损伤。乙型肝炎患者体内形成抗原抗体复合物并沉积于胸膜血管，导致血管壁通透性增加，血浆渗出，形成胸腔积液[11,12]。此理论尚存在争议[13]。(2)病毒直接感染胸膜细胞。目前研究证明HBV在体内不仅在肝脏细胞内复制，还可以侵犯肝外器官[14-16]。血清及胸腔积液中HBsAg、HBVDNA均为阳性，提示HBV可侵犯胸膜细胞。(3)自身免疫所致损伤。HBV感染胸膜细胞后，可能会引起细胞表面自身抗原的改变，暴露细胞膜抗原，从而诱导机体产生自身抗体，通过NK细胞介导引起自身免疫损伤，使胸膜渗出增加[17,18]。文献[19]报道约15.6%慢性乙肝患者ANA抗原谱也可表现为阳性。这可以解释本文3例抗SmD1抗体和nRNP/Sm阳性。总之，病毒性肝炎相关性胸腔积液的产生机制还需进一步研究。