血清学指标联合小儿危重病例评分和Brighton儿童早期预警评分预测脓毒症患儿死亡的巢式病例对照研究

卢艳辉，刘振奎，李世阳，王艳飞，李春梅，袁二伟，邢静，郭卫平

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，是目前儿童重症监护室中患儿死亡的主要原因之一，其病情凶险，病死率较高［1］。尽管临床已积极进行抗感染干预，根据患儿病情采用多种方式治疗，尽量预防患儿发生脓毒性休克和多器官功能不全，但由于病情复杂、多重感染、早期诊断延误等，其医院病死率仍高达30%～60%［2］。多项研究表明，早期监测患儿预后进展对降低患者病死率极为重要［3］。常用生化指标如血清降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、清蛋白（Alb）等对脓毒症患儿治疗后并发症的评估具有一定的价值，其中CRP评估机体组织损伤和感染具有较高的灵敏度，PCT较CRP具有较高的灵敏度和特异度，Alb则与危重疾病严重程度关系密切，但关于上述指标的研究均是从整个疾病周期的变化情况加以阐述，并不能在疾病的早期对患儿并发症做出较为可靠的预测［4］。近年来，国内常采用小儿危重病例评分（PCIS）来评估脓毒症患儿治疗后并发症的发生情况［5］，但由于操作过于复杂，无法快速对患儿做出判断。所以目前针对脓毒症患儿重症死亡的评估仍是临床上亟须解决的难题。早期预警评分（EWS）是一种简单易操作的病情风险评估系统，全锦花等［6］报道其可以有效评估老年严重脓毒症患者治疗后恢复状况，然而在儿童脓毒症重症死亡方面鲜有报道。由于儿童的检测指标变动范围较大，单一指标用于评价脓毒症患儿治疗后情况的个体差异较大，本研究采用前瞻性巢式病例对照研究来评估血清学指标联合PCIS、Brighton儿童早期预警评分（PEWS）预测脓毒症患儿死亡的价值，以期应用于临床，旨在较为准确地评估脓毒症患儿治疗后恢复情况，减少并发症及死亡。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年12月—2016年12月在河北北方学院附属第一医院确诊的脓毒症患儿205例为研究对象。其中男143例，女62例；年龄6个月～16岁，平均年龄（3.5±1.3）岁。纳入标准：（1）符合《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015版）》［7］中的诊断标准；（2）年龄＞28 d；（3）住院时间＞3 d。排除标准：（1）存在血液系统疾病史；（2）既往确诊有自身免疫性疾病；（3）存在染色体疾病及遗传代谢性疾病；（4）存在终末期肾病或慢性肝病；（5）营养不良及低血糖患儿。所有患儿及家属签署知情同意书，本研究获河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方式 患儿入院后即进行常规治疗，确保气道通畅无碍，置入深静脉导管监测中心静脉压（CVP）及中心静脉血氧饱和度（ScvO2）。循环治疗措施包括：液体复苏，20 ml/kg 0.9%氯化钠溶液静脉注射后根据心率、血压、脉搏等观察患儿体循环灌注改善情况以判断是否需要2、3次补液。若复苏后CVP≤2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），提示可迅速静脉滴注，使CVP达到8～10 mm Hg（机械通气者CVP则需达到12 mm Hg），保持平均气道压力（MAP）≥65 mm Hg，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，ScvO2≥0.70；液体复苏后，仍存在难以纠正的低血压及低灌注时，需应用血管活性药物（多巴胺或合用多巴酚丁胺、肾上腺素/去甲肾上腺素）改善氧运输；尽快完成影像学检查确定感染源，运用头孢类/碳青霉烯类/合并青霉素等药物进行抗生素治疗，静脉给予抗生素前需抽血进行血培养（静脉穿刺）；后续治疗措施可有肾上腺皮质激素、胰岛素、连续血液净化等。对于严重脓毒症合并氧合障碍的患儿，初步治疗无效，出现氧合进行性下降、伴或不伴呼吸窘迫、鼻翼翕动、三凹征、呻吟等症状应尽早行机械通气治疗；此外，严重脓毒症合并器官衰竭〔格拉斯哥昏迷评分（GCS）＜8分〕、感染性休克、左心衰竭、毛细血管渗漏综合征及导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患儿根据病情行机械通气治疗。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集 收集患儿性别、年龄、体温、体质量、原发感染部位、基础疾病、1 h内应用抗菌药情况、机械通气时间、血管活性药物维持时间、电解质紊乱发生情况、并发症（ARDS、休克）发生情况、多器官功能障碍综合征（MODS）受累器官个数，其中ARDS的诊断参照中华医学会重症医学分会制订的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南（2006）》［8］。

1.3.2 血液样本采集 患儿入院后8～12 h用真空采血管采取清晨空腹静脉血3管，每管3 ml。将其中1管3 000 r/min离心10 min（离心半径13.5 cm），取上清液，冻存于-20 ℃冰箱备用。剩余2管全血用于检测白细胞计数（WBC）。

1.3.3 血清学指标测定 WBC采用全自动血细胞分析仪进行检测。PCT采用电化学发光法测定，仪器为德国Roche公司E170电化学发光仪及配套PCT试剂盒，参考范围0～0.5 μg/L。CRP采用速率散射比浊法测定，仪器为美国Beckman公司Immage全自动免疫分析仪，参考范围0～8 mg/L。Alb采用美国Beckman公司LX20全自动生化分析仪测定，参考范围0～35 g/L。

1.3.4 PCIS、Brighton PEWS测定 PCIS测定标准较为复杂，按评分指标分为心率、血压（收缩压）、呼吸、动脉血氧分压（PaO2）、pH值、Na+、K+、肌酐（Cr）或血尿素氮（BUN）、血红蛋白（Hb）、胃肠系统，其评分越低表明病情越重，详见表1。

入院后24 h内进行Brighton PEWS测定，Brighton PEWS分为意识状态、心血管系统及呼吸系统3个方面，根据各指标异常程度按0～3分进行评分，分值越大表明病情越重。其中意识状态分为0分（正常）、1分（嗜睡）、2分（激惹）、3分（昏睡/昏迷），心血管系统分为0分（肤色粉红，毛细血管充盈时间1～2 s）、1分（肤色苍白，毛细血管充盈时间3 s）、2分（肤色发灰，毛细血管充盈时间4 s，心率与参考值相比上升20次/min）、3分（肤色发灰并伴有湿冷，毛细血管充盈时间≥5 s，心率与参考值相比上升30次/min或发生心动过缓），呼吸系统分为0分（参考范围）、1分（呼吸频率与参考值相比上升10次/min，吸入氧浓度分数为20.3或吸入氧流量为4 L/min）、2分（呼吸频率与参考值相比上升20次/min，吸气时可发生凹陷，吸入氧浓度分数为20.4或吸入氧流量为4 L/min）、3分（呼吸频率与参考值相比减少5次/min，伴胸骨吸气性凹陷，吸入氧浓度分数为20.5或吸入氧流量为8 L/min）。

本文创新点：

儿童脓毒症是危重患儿死亡的主要原因之一，其发病率高，进展快，病死率高。尽管一些非特异性血清指标已被证明具有潜在评估脓毒症患儿治疗后并发症及死亡的临床价值。但由于各类指标多与炎症相关，早期诊断及预测效果并不理想。目前，对于儿童脓毒症治疗后死亡的早期预测指标探索已成为临床工作的重点及难点之一。本文通过前瞻性巢式病例对照研究发现：清蛋白（Alb）联合小儿危重病例评分（PCIS）、Brighton儿童早期预警评分（PEWS）对脓毒症患儿死亡的早期预测价值更高，提示单一指标变化范围较大，易受个体差异影响；而多指标联合能在一定程度上减少组织、机体代偿等各方面差异对评估结果的影响，提高正确率。上述结果对于指导临床医生调整脓毒症患儿的治疗方案及进一步降低患儿治疗后并发症发生率及病死率是十分重要的参考。

1.4 分组 以入院确诊脓毒症/严重脓毒症为起点，死亡或出院为终点，采用巢式病例对照研究方法，将研究期间发生死亡的患儿定义为试验组。另外，每当队列内出现1例患儿死亡时，在该队列尚未死亡的患儿中按1∶1匹配同步选取性别、年龄（＜3岁）、原发感染部位等条件相近或相同的患儿作为对照组。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布及方差齐性的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；患儿死亡影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的ROC曲线，计算AUC、灵敏度、特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 根据巢式病例对照研究设计最终共选出94例脓毒症患儿进行分析，试验组47例，对照组47例，病死率为22.9%。两组患儿性别、年龄、体温、体质量、原发感染部位、基础疾病、血管活性药物维持时间、ARDS发生率、WBC、CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组1 h内应用抗菌药率、电解质紊乱发生率、休克发生率、MODS受累器官个数、PCT、Brighton PEWS大于对照组，机械通气时间长于对照组，Alb、PCIS小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 小儿危重病例评分测定标准Table 1 The measurement standard of pediatric critical illness score

2.2 脓毒症患儿死亡影响因素的多因素Logistic回归分析 以患儿是否死亡为因变量（赋值：是=1，否=0），1 h内应用抗菌药情况（赋值：是=1，否=2）、机械通气时间（赋值：实测值）、电解质紊乱发生情况（赋值：是=1，否=2）、休克发生情况（赋值：是=1，否=2）、MODS受累器官个数（赋值：实测值）、PCT（赋值：实测值）、Alb（赋值：实测值）、PCIS（赋值：实测值）、Brighton PEWS（赋值：实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，1 h内应用抗菌药、休克、MODS受累器官个数、PCT、PCIS、Brighton PEWS是脓毒症患儿死亡的影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.3 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS及Alb联合PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的价值 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的AUC分别为 0.730、0.761、0.734、0.771，临界值分别为10.6 μg/L、38.4 g/L、73.9分、6.2分；Alb联合PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的AUC为0.838，临界值为0.65，灵敏度为76.8%，特异度为85.3%。Alb联合PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的AUC分别高于其单独预测脓毒症患儿死亡的AUC，差异有统计学意义（Z=3.324、4.018、3.875，P=0.044、0.036、0.040，见图1）。

3 讨论

脓毒症是由感染引起的机体炎性反应，引起感染的微生物在临床上以细菌为主，早发现、早诊断、早治疗对患儿治疗后并发症影响显著。患儿在发病初期临床表现缺乏特异性，然而一旦激发炎症级联瀑布反应，其病情将急转直下，即使延误数小时，也能使患儿病死率明显上升［9］。目前研究证明，CRP、Alb、PCIS、Brighton PEWS等可不同程度评估脓毒症患儿的治疗后恢复情况［10］，然而在整个疾病周期中，儿童各指标受个体及环境影响其变化范围较大，目前的评估方法不足以准确评估脓毒症患儿治疗后恢复程度［11］。为了探索一种更精确的评估脓毒症患儿死亡的手段，本研究采用巢式病例对照研究来评估各指标预测脓毒症患儿死亡的价值。

美国流行病学资料显示，脓毒症患儿病死率为10.3%，有基础疾病的患儿病死率升高至12.8%［12］；方伯梁等［13］研究表明脓毒症患儿病死率为3.9%～23.0%。本研究205例患儿共死亡47例，病死率为22.9%，相对较高，与上述研究结果基本相符。笔者认为，脓毒症患儿病死率相对较高与确诊时间晚有关，由于脓毒症临床症状以发热为主，发病早期难以引起重视，故容易误诊、误治。儿童由于免疫力低于成人，故发生感染后病情进展迅速，有研究表明对于确诊为脓毒症的患儿，1 h内立刻给予抗菌治疗能够及时清除感染灶，防止脓毒症进一步恶化［14］。根据脓毒症的发病机制，最常发生组织灌注压不足及组织缺氧［15］，因此在早期治疗中还应注意纠正休克表现，适当给予机械通气。当脓毒症患儿感染控制不理想或病情恶化时，常表现为休克、MODS［16］。因此，当脓毒症患儿出现休克或MODS时，尤其患儿MODS受累器官个数增多时，多与预后不良相关。血清学指标能够更加客观地反映病情变化，为评估疾病治疗后转归情况提供直接依据。

表2 两组患儿一般资料、血清学指标、PCIS、Brighton PEWS比较Table 2 Comparison of baseline data，serological indicators，PCIS，and Brighton PEWS between the two groups

表3 脓毒症患儿死亡影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing death in children with sepsis

图1 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS及 Alb联 合 PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的ROC曲线Figure 1 ROC curve analysis of PCT，Alb，PCIS，Brighton PEWS and Alb combined with PCIS and Brighton PEWS in predicting death in children with sepsis

基于已有研究对影响脓毒症患儿死亡的分析［17］，本研究结果显示，1 h内应用抗菌药、休克、MODS受累器官个数、PCT、PCIS、Brighton PEWS是脓毒症患儿死亡的影响因素。PCT是甲状腺C细胞分泌的降钙素前体蛋白，细菌内毒素、白介素等炎性递质均可刺激肝、肾、脾的神经内分泌细胞分泌PCT。研究表明，PCT在诊断脓毒症方面较CRP有更高的灵敏度和特异度［18］。此外，多项研究表明，Alb可以反映机体的营养状况及免疫功能，其水平的下降程度可用来反应疾病的严重程度［19］。PCIS由中华儿科学会急诊组及中华急诊医学会儿科组制定，是国内评估患儿预后的常用评分系统［20］。上述指标均具有评估脓毒症患儿死亡的潜在临床价值。本研究进一步分析发现，对患儿死亡的影响从大到小依次是：Brighton PEWS、MODS受累器官个数、PCIS、1 h内应用抗菌药、休克、PCT。笔者分析Brighton PEWS之所以影响最大是因为该评分系统操作简便，不需要使用特殊设备即可连续、动态监测患儿病情，这使得医务人员能对患儿病情的评估更加客观、准确，避免了经验性的主观判断［21］。相对于PCIS的繁琐复杂、难于记忆、不利于危重病症病情的快速判断，Brighton PEWS更为简洁，避免了运用血气分析等基层医院未具备的设备，且不需反复多次测定，减少了操作流程，可快速有效地判断患儿病情严重程度［22］。因此，对入院患儿进行Brighton PEWS测评，且可以依据该结果早期干预，从而改善患儿的并发症致死情况。目前国内外文献虽已有PCIS应用于脓毒症患儿的报道［22］，但少有Brighton PEWS用于评估脓毒症患儿死亡的报道，根据本研究结果，Brighton PEWS联合血清学指标用于死亡预测的价值值得推广。

由于患儿检测指标变化范围较大，并且儿童代偿机制较成人复杂，这些均会影响PCT、Alb、Brighton PEWS分别作为单一指标评估脓毒症患儿死亡的价值。本研究结果显示，Alb联合PCIS、Brighton PEWS预测脓毒症患儿死亡的AUC分别高于其单独预测脓毒症患儿死亡的AUC，提示Alb联合PCIS、Brighton PEWS能在一定程度上减少组织、机体代偿等各方面差异对评估结果的影响，提高正确率。

与此同时，本研究也存在一定的局限性：首先，样本量较少，本研究通过巢式病例对照研究共选出94例患儿作为最终研究对象。其次，本研究只检测患儿入院时血清学指标，没有检测后续指标，无法反应各指标随时间变化的趋势。在下一步研究中将扩大样本量，并对相关指标进行动态监测。

综上所述，Alb联合PCIS、Brighton PEWS对脓毒症患儿死亡有较好的预测能力，有望作为临床早期预测脓毒症患儿死亡的辅助指标之一，减少并发症及死亡，提高患儿生存率。