强迫症患者静息态功能磁共振低频振幅和功能连接改变☆

时艳丽 李坤 张海三 杨勇锋 寇延娜 张猛 吕路线 张红星○☆

强迫症（obsessive-compulsive disorder,OCD）患者常表现为自发性、难以自控地反复强迫行为和强迫观念，常伴有极度的焦虑和痛苦。目前其病因尚不清楚。静息态功能磁共振（resting state functional MRI,rs-fMRI）是研究大脑自发性神经元活动的重要手段[1]。既往研究提示OCD患者大脑存在ALFF异常[2-3]和FC异常[4-5]，表明OCD可能属于脑网络属性异常性疾病。但关于OCD异常脑区及其功能状态的研究仍缺乏一致性结果[6-7]，可能与用药情况、病程以及患者所处功能状态不同有关。因此，本研究以首发未服药OCD患者为研究对象，采集rs-fMRI影像，应用低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）与功能连接（functional connectivity,FC）分析，探讨静息状态下OCD患者脑神经元自发活动与脑功能网络异常状态。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年4月至2015年9月在新乡医学院第二附属医院就诊的首发未服药OCD患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）[8]中OCD诊断标准，并经2名副主任医师及以上级别的临床精神科医师确诊；②耶鲁—布朗强迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,Y-BOCS）评分≥16分；③年龄 18～45岁，初中以上文化水平，性别不限，右利手。排除标准：①有头部外伤史者；②有脑实质病变、癫痫发作史、晕厥发作史者；③有滥用药物史、酗酒史者；④有严重的全身疾病者；⑤妊娠或哺乳期妇女。共收集50例OCD患者，其中2例在磁共振扫描时头动超过质控标准（2 mm，2°），数据予以剔除，最终 48 例患者纳入分析。

同期在附近社区中招募正常对照者。入组标准：①经DSM-IV-TR轴I障碍定式临床检查非患者版（structured clinical interview for DSM-IV-TR axis I disorders,nonpatient edition,SCID-I/NP）[9]中文版筛查，无DSM-IV-TR轴I任何精神疾病临床诊断；②年龄18～45岁，初中以上文化水平，右利手；③年龄、性别、受教育年限与OCD患者相匹配。排除标准同OCD组。共纳入50名对照。

本研究通过新乡医学院第二附属医院 （河南省精神病医院）伦理委员会审批。所有受试者均在研究前书面告知并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 记录所有受试者的年龄、性别、受教育年限等社会人口学资料，用Y-BOCS评估患者的临床症状。

1.2.2 MRI数据采集 头颅MRI数据均由影像科副主任医师采集，使用德国生产的3.0 T功能磁共振成像系统（Siemens,Verio），采集所有受试者静息态时血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent,BOLD）信号。rs-fMRI扫描采用梯度回波—回波平面成像技术，扫描参数：重复时间/回波时间为 2000 ms/35 ms，翻转角 90°，矩阵 64×64，视野240 mm×240 mm，层厚/层间隔 4 mm/0.8 mm。扫描前向受试者说明扫描过程及注意事项，扫描过程中受试者保持安静、闭眼且眼球固定，尽量避免头部及躯体活动以及系统性地思考问题。

1.2.3 数据预处理 rs-fMRI数据在Matlab 2013b平台上通过SPM 12（Wellcome Department of Imaging Neuroscience,London,UK,http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）和 DPABI v3.1（http：//rfmri.org/dpabi）工具包进行预处理[10]。先将DICOM格式数据源转换为NIFTI格式；考虑到最初被试不适应以及磁共振磁场信号不稳定，去除前10个时间点数据；进行时间校正和头动校正，剔除头动移动距离大于2 mm或者旋转角度超过2°的被试；将功能数据配准到平面回波成像 （echo planner imaging,EPI）模板上，空间标准化到蒙特利尔神经研究所（MNI）标准空间，重采样为 3 mm×3 mm×3 mm；采用6 mm×6 mm×6 mm全宽半高的平滑核进行平滑；将白质信号、脑脊液信号、Friston 24[11]头动参数（frame-wise displacement,FD）作为混杂协变量进行回归。

1.2.4 ALFF与FC分析 对采集的全脑信号强度时间序列进行傅立叶变换，转换成频域功率谱，然后对功率谱的峰下面积进行开方，可得出信号振荡的幅度，即ALFF。接着对ALFF脑图谱进行标准化，即将每个体素的ALFF值除以全脑平均ALFF值，得到每个体素标准化的ALFF值，比较两组间各脑区ALFF值。

运用REST软件，选取组间ALFF有统计学差异的脑区作为感兴趣区进行基于种子点的FC分析。计算出感兴趣区内所有体素的平均时间序列与全脑其他体素时间序列的相关系数r，并利用Fisher’s Z变换将相关系数r转化成接近于正态分布的z值。从而得到种子点与全脑的FC图。

1.3 统计学方法 运用SPSS 20.0，对两组年龄以及受教育年限进行独立样本t检验，性别构成比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。应用REST工具包[12]与SPM 12软件进行ALFF与FC分析，以年龄、性别、受教育年限、FD为协变量，采用独立样本t检验分析两组间ALFF和FC差异，使用AlphaSim多重比较校正，采用体素水平P＜0.001，簇体素数ALFF＞26个、FC＞35个进行校正，簇水平P＜0.05为差异有统计学意义的区域。同样以年龄、性别、受教育年限、FD为协变量，对患者差异脑区ALFF值和FC值与Y-BOCS中强迫思维因子、强迫行为因子评分及其总分分别进行偏相关分析。

2 结果

2.1 一般资料与临床特征 OCD组与对照组在性别 构 成 （χ2=0.386，P=0.534）、年 龄 （t=-1.658，P=0.101）、受教育年限（t=-0.947，P=0.346）方面无统计学差异。见表1。

2.2 ALFF分析 与对照组相比，OCD组左侧背外侧额上回 （x=-21，y=51，z=9）ALFF值增高有统计学意义（t=4.035，P＜0.001）。两组其他脑区 ALFF值无统计学差异（P＞0.001）。见图1。

图1O C D组与对照组间A L F F值有统计学差异的脑区（红色所示部分）

表1 OCD组和对照组社会人口学资料与临床特征

2.3 FC分析 以左侧背外侧额上回作为种子点进行全脑FC分析，与对照组比较，OCD组左侧背外侧额上回与右侧眶部额下回 （t=3.897，P＜0.001）、左侧扣带回前部（t=3.370，P＜0.001）、右侧扣带回前部 （t=4.299，P＜0.001）、 左侧扣带回中部 （t=3.220，P＜0.001）、 右侧扣带回中部 （t=4.607，P＜0.001）FC强度增强，OCD组左侧背外侧额上回与左侧岛盖部额下回（t=-4.630，P＜0.001）FC 强度减弱，差异具有统计学意义。见图2、表2。

图2O C D组与对照组F C值有统计学差异的脑区。以左侧背外侧额上回为种子点，与对照组相比，O C D组全脑F C强度增强脑区：右侧眶部额下回（A）、左侧扣带回中部（B）、右侧扣带回中部（C）、左侧扣带回前部（D）、右侧扣带回前部（E）。与对照组相比，O C D组全脑F C强度减弱脑区：左侧岛盖部额下回（F）

2.4差异脑区与强迫症状相关性 OCD组差异脑区的ALFF值与强迫症状各评分无统计学相关性（P＞0.05）。OCD组左侧背外侧额上回与左侧岛盖部额下回FC值与强迫思维因子分（r=-0.369，P=0.014）、强迫行为因子分（r=-0.392，P=0.009）及Y-BOCS 总分（r=-0.393，P=0.008）呈负相关。 其余脑区FC值与强迫症状相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

背外侧额上回（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）参与焦虑等负面情绪调节[13-14]和目标导向规划、认知重新评价等认知执行功能[15-17]。本研究中患者在静息状态下DLPFC的ALFF值增高，即OCD患者在静息状态下表现为DLPFC神经元自发性活动增强。任务态fMRI研究表明，使用OCD相关图片（如检查、挑衅性图片）进行症状刺激期间，OCD患者DLPFC的神经元活动较对照增强[18-19]，本研究静息状态下结果与其一致。然而，本研究结果与有些任务状态下研究结果不一致，如OCD患者在面对恐惧的调节反应过程[14,20]，以及在对冲突做出正确反应时[21]，左侧DLPFC的ALFF值降低。研究结果不一致，可能与OCD患者机体所处功能状态不同有关。总之，以往极少关于静息状态下左侧DLPFC的ALFF值改变与强迫症状关联的研究，有待于进一步验证。

本研究还发现，在以左侧DLPFC为兴趣区的基础上行全脑FC分析，左侧DLPFC与右侧眶部额下回、左侧扣带回前部、右侧扣带回前部、左侧扣带回中部、右侧扣带回中部FC增强。这些脑区定位于前额皮质区和边缘系统皮质区，属于与动机相关的情感/认知功能皮质区[13，22]， 表明OCD患者DLPFC与情感/认知功能皮质FC强度较正常对照者增强，提示首发未服药OCD患者在静息状态下FC强度增强的这些异常脑网络处于情感/认知信息整合功能增强状态。有研究表明，DLPFC和眶部额下回（orbitofrontal cortex,OFC）之间的相互作用在认知—情感交互中至关重要，这种相互作用被干扰可能是精神障碍病理生理机制的组成部分[23]。以往有研究认为DLPFC和OFC可能共同抑制重复侵入性思维和重复行为，这两个脑区的静息态FC增强可能导致其功能失调，诱发OCD的临床症状[24]，本研究支持这一研究结果。SCHLOSSER等[25]在Stroop任务中研究OCD患者大脑的FC，发现前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和DLPFC之间 FC显著增强，并且显著增强的FC可能与DLPFC增强抑制过度激活的ACC有关。

表2 以种子点进行全脑FC分析OCD组与对照组有统计学差异的脑区

本研究中OCD组左侧DLPFC与左侧岛盖部额下回FC减弱，提示此连接网络处于功能抑制状态。并且，OCD组左侧DLPFC与左侧岛盖部额下回的FC强度与Y-BOCS中强迫思维因子分、强迫行为因子分及其总分呈负相关，提示左侧DLPFC与左侧岛盖部额下回的FC强度可能对评估OCD的病情严重程度有一定参考。

总之，本研究证实OCD患者静息状态下左侧DLPFC自发神经元活动增强，其与多个脑区间的FC存在异常，并且和左侧岛盖部额下回的FC与强迫症状呈负相关。本研究立足于OCD患者静息状态，因rs-fMRI的BOLD信号强弱与OCD的自发神经元活动强弱关系密切，具有明确的病理生理意义，rs-fMRI已成为近年来神经影像学研究领域的热点。本研究主要不足在于未对OCD患者的病程、特征性症状和自发性神经元活动的关系进行考察。未来研究拟进一步增加样本量，细化特征症状，结合多维度临床资料进一步探讨OCD脑影像学机制。