双相障碍Ⅰ型患者海马和海马旁结构损害的性别差异☆

杨婵娟 陈建山 张晓菲 孙加琪 邓文皓 邹文锦 成小芳 张一智 崔立谦曹莉萍 ○☆

海马及其相邻的海马旁区域在情绪调控中起重要作用[1-2]。不少研究表明，双相障碍（bipolar disorder，BD）患者存在海马及海马旁损害，但亦有研究未发现其损害[3-4]。导致结果不一致的重要原因可能是性别差异，因为既往动物研究提示性别差异可能影响海马功能和结构[5]。但在BD患者中这种性别差异的相关研究甚少[6-7]。故本研究拟在成年BDⅠ型患者中，探讨性别与疾病是否对海马体积及海马旁皮层体积存在交互作用，从而为揭示性别对BD患者脑结构的影响提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组来自2012年1月至2018年6月在广州医科大学附属脑科医院就诊的BDⅠ型患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相障碍Ⅰ型诊断标准；②汉族；③年龄18～50岁；④右利手。排除标准：①共病符合DSM-Ⅳ诊断标准的其他轴Ⅰ精神障碍、人格障碍、精神发育迟滞，或韦氏智力测验的智商总分小于70；②患有神经系统疾病，或MR扫描T2序列发现任何脑器质性损害，或曾因脑外伤致昏迷超过5 min；③患有其他严重躯体疾病；④不能配合MR扫描，或有MR扫描禁忌证。共入组133例BDⅠ型患者，男 60 例，女 73 例，年龄（25.93±6.43）岁。

对照组（normal controls，NC）为医院、学校、建筑公司等单位招募的正常被试。纳入标准：①无精神障碍，且二系三代内无精神疾病家族史；②汉族；③年龄18～50岁；④右利手。排除标准同患者组。共入组对照144名，男81名，女63名，年龄（24.40±4.80）岁。

本研究方案经广州市惠爱医院伦理委员会批准。被试本人或其法定监护人签署书面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 所有被试均由经过培训的精神科医师采用DSM-IV轴Ⅰ障碍临床定式访谈（structured clinical interview for DSM-IV axisⅠdisorders，SCID-Ⅰ）进行评估，明确其是否罹患精神障碍及具体诊断。采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）评定抑郁症状。2015年前入组所有被试采用贝克—拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评估躁狂症状，此后改用Young氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS），两者评定症状相似，得分均为0～44分，所反映的躁狂严重程度等级一致，0～5分为无明显躁狂症状，6～10分为有肯定躁狂症状，22分以上为有严重躁狂症状[8]。采用Edinburgh利手问卷评定利手情况。临床评估在影像检查前后1 d内进行。按照SEHMBI等[9]的方法分别记录患者正在使用碳酸锂、抗精神病药、抗癫痫药、抗抑郁药、镇静催眠类药的用药时间长度和剂量等级，计算总的药物当量。

1.2.2 脑结构MR扫描 采用Philips Achieva 3.0 T X-series磁共振成像仪，8通道相控阵线圈，高分辨快速梯度回波（turbo field echo，TFE）3D-T1WI序列。扫描参数：重复时间（repetition time，TR）8.2 ms；回波时间（echo time，TE）3.8 ms；视野（field of view，FOV）256 mm×256 mm； 体素 1 mm×1 mm×1 mm；重组矩阵 256×256；层数 188；层厚 1 mm；层间距0；激励次数 1。

1.2.3 影像学数据处理 脑结构影像数据采用FreeSurfer 5.3.0 软件包（http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）进行自动化流程处理。主要流程包括：头动校正，去除非脑组织，标记灰质、白质及软脑膜边界，重建全脑三维表面，坐标变换。自动化流程结束后，查看重建得到的图像，对未去除的非脑组织部分进行手动校正。将海马、海马旁作为感兴趣区，分别提取双侧海马体积、双侧海马旁皮层体积、颅内容积（intracranial volume，ICV）指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。组间性别构成比较用χ2检验，年龄等一般资料比较用独立样本t检验。采用一般线性模型评估疾病与性别对感兴趣区脑结构指标的交互效应，分别以左右海马及海马旁皮层的体积为因变量，自变量为组别和性别，协变量为年龄和ICV。采用Bonferroni法进行组间两两比较。本研究分析纳入4个脑结构指标，为减少Ⅰ类错误，使用Bonferroni法对结果进行多重校正。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 与对照组比较，患者组的年龄较大（t=2.242，P=0.026），而受教育年限较低（t=-3.736，P＜0.001）。性别与ICV的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 疾病与性别对海马和海马旁结构指标的影响校正年龄和 ICV，对于左 （F=6.496，P=0.044）、右（F=16.633，P＜0.001）海马体积和左（F=11.121，P=0.004）、右（F=12.899，P＜0.001）海马旁皮层体积，疾病主效应均有统计学意义。与对照组比较，患者组的左海马体积（P=0.044）、右海马体积（P＜0.001）、左海马旁皮层体积（P=0.004）、右海马旁皮层体积（P＜0.001）均减小。 见表 2。

左、右海马体积和左、右海马旁皮层体积的性别主效应均无统计学意义（P＞0.05）。

性别和疾病对左海马旁皮层体积交互作用有统计学意义（F=6.534，P=0.044）。与男性对照组相比，男性患者组左海马旁皮层体积减小（P＜0.001），而女性患者组与女性对照组相比，左海马旁皮层体积组间差异未达统计学意义（P＞0.05）。其余脑结构指标中，性别与疾病的交互作用无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2 及图 1。

进一步将病程和药物当量作为协变量纳入统计模型，上述结果的统计学意义未变。

图1 性别和疾病对左海马旁皮层体积的交互作用。*表示两组间差异有统计学意义（P＜0.01）

3 讨论

海马和海马旁属于边缘系统，既往研究表明它们与情绪调控密切相关，且在BD患者中存在损害[1-2，10]。故本研究在BDⅠ型患者组和对照组中，进一步探讨性别对海马及海马旁结构的影响。结果发现，与对照组相比，患者组双侧海马体积和海马旁皮层体积均明显减小；对于左海马旁皮层体积，性别与疾病之间存在交互作用，表现为在男性中，患者左海马旁皮层体积较对照减小，而在女性中，患者组与对照组间差异没有统计学意义。

本研究表明，疾病主效应有统计学意义，患者组双侧海马、海马旁皮层体积均减小，这与既往大样本研究结果相一致。FRAZIER等[11]发现BD患者海马体积减小；而新近一项针对1837例BD患者和2582名对照的脑影像研究发现，BD患者的海马体积及海马旁皮层体积均减小[10]；此前另一项包含1710例BD患者和2594名对照的脑影像研究meta分析显示，BDⅠ型患者海马体积明显减小，但BDⅡ型患者海马体积并未较对照组减小[3]。然而，DICKSTEIN等[12]及CHANG等[13]的研究均未发现BD患者存在海马损害，但这些研究样本量较小，且纳入患者BD类型不一致，这可能导致研究结果呈现假阴性。

表1 患者组和对照组的社会人口学资料与临床特征

表2 患者组和对照组及各亚组海马及海马旁皮层体积

本研究并没有显示海马和海马旁结构的性别主效应。关于健康人群脑结构影像研究的meta分析表明，校正ICV后海马结构无性别差异，本研究结果与其相一致[14]。最近亦有研究认为健康人群中男性海马、海马旁皮层体积较女性更大[15]，但该研究样本的平均年龄为（61.72±7.51）岁，远大于本研究被试的年龄。

本研究显示，BD和性别对左海马旁皮层体积指标存在交互作用，既往暂未发现相同报道。海马旁皮层归属于前额—边缘系统，既往研究发现前额—边缘系统的功能连接存在性别差异[16]，亦在前额—边缘通路上的其它结构中发现性别与BD有交互作用[10]，为本结果提供了一定的佐证。还有研究显示BD患者中女性的右海马体积较男性小[17]，而本研究结果与之并不一致，未发现BD与性别在海马有交互作用，这可能是由于不同研究中患者用药情况、年龄构成不同所致。

BD和性别在左海马旁结构产生交互作用的具体机制还不明了，可能解释是性激素的影响。左海马旁位于边缘系统，而边缘系统是性激素受体较集中的区域[18]，该区域的脑结构容易受性别因素影响[15]。此外，有研究提示男性患BDⅠ型的风险更高[19]，这可能致使男性BDⅠ型患者更易在涉及BD病因学机制的脑区（如海马旁结构）表现出损害。

综上，本研究发现男性和BD I型在左海马旁皮层体积存在交互作用，为阐明性别如何影响BDⅠ型患者脑结构提供了证据。本研究存在一定局限，如无法完全排除药物、病程等相关因素对研究结果的影响，但将病程和药物当量作为协变量纳入统计模型中进行控制，上述结果依然有统计学意义。下一步可在病程、用药背景更一致的更大样本中进一步验证本研究结果。