血清胆汁酸对不同病因所致肝硬化的诊断价值

陈旭东 陈佳 金炜 姚震 胡晓波

胆汁酸(TBA)是胆固醇代谢的产物，研究表明，TBA可以同时反映肝脏合成摄取、分泌和肝细胞损伤三方面的血清学指标，对肝损伤的灵敏度较高[1-3]。肝硬化时肝细胞受损，肝细胞摄取TBA的能力下降，毛细胆管排泄障碍；同时假小叶形成后影响TBA的排泄，引起血清中TBA含量增高。转氨酶、白蛋白、胆红素通常是我们评价肝硬化患者病情轻重的参考指标，既然TBA可以同时反映肝脏合成摄取、分泌和肝细胞损伤三方面功能，那么是否TBA与反映肝细胞合成、损伤、胆汁淤积各生化指标间存在一定的相关性？由于不同病因肝硬化具有不同肝组织病理特征，不同病因肝硬化患者TBA与这些生化指标间的相关性是否也有不同？本文以真实世界肝硬化患者生化指标为依据，对不同病因肝硬化中TBA与其他肝功能检测指标的关系进行了相关分析，探讨TBA在不同病因所致肝硬化的诊断价值。

资料和方法

一、研究对象

选取上海中医药大学附属龙华医院于2017年1月至2017年12月收治的肝硬化患者522例，其中男性270例、女性252例，年龄在27～84岁，平均年龄(60.8±10.6)岁。根据不同病因分为：乙肝肝硬化347例，其中男性187例、女性160例，年龄在27～84岁，平均年龄(57.9±9.6)岁；原发性胆汁性肝硬化39例，其中男性4例，女性35例，年龄在42～74岁，平均年龄(58.1±8.4)岁；自身免疫性肝硬化34例，其中男性4例，女性30例，年龄在39～67岁，平均年龄(53.6±9.3)岁；酒精性肝硬化73例，其中男性71例，女性2例，年龄在27～76岁，平均年龄(59.9±11)岁；血吸虫性肝硬化29例，其中男性10例，女性19例，年龄在46～82岁，平均年龄(72.2±10.2)岁。

二、 研究方法

(一)纳入标准

各类型肝硬化诊断标准参照相关疾病指南或专家共识标准[4-8]，凡符合诊断标准，排除肿瘤及其他系统严重疾病者，均纳入本项研究。

(二)指标检测

全部肝功能12项包括：TBA、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆碱酯酶(CHE)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、肝胆酸(CG)。由上海中医药大学附属龙华医院检验科统一检测，所用仪器为日立7 600全自动生化分析仪。

(三)统计学方法

所有计量资料采用(均数±标准差)表示,各指标间相关性分析采用Pearson检验,P<0.05为差异有统计学意义。数据分析采用SPSS19.0 统计分析软件。

结 果

不同病因肝硬化患者生化指标检测结果见表1。所有肝硬化患者TBA与肝功能其他生化指标相关性结果显示：TBA与CG高度相关，与CHE、Alb、PA普通负相关, 与TBil、DBil普通正相关，见表2。按病因亚组分类后，各亚组除酒精性肝硬化外TBA与CG均高度相关；乙肝肝硬化组TBA与PA中度负相关，与TBil、DBil中度正相关；原发性胆汁性肝硬化组TBA与PA、Alb、CHE中度负相关，与ALT、AST、TBil、DBil中度正相关；自身免疫性肝硬化组TBA与PA、Alb、CHE中度负相关；酒精性肝硬化组TBA与Alb中度负相关，与DBil中度正相关；血吸虫性肝硬化组TBA与GGT中度相关，与ALP、TBil、DBil高度正相关，见表3。

表1 不同病因肝硬化患者生化指标检测结果

表2 全部肝硬化患者TBA与其他肝功能指标的相关性

表3 不同病因肝硬化TBA与其他肝功能指标的相关性

讨 论

TBA是胆汁的重要成分之一，在肝脏合成后由胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)、多药耐药性相关蛋白2(multidrug resistance associated protein 2，MRP2)和多药耐药蛋白3(multidrug resistance protein 3，MDR3)泵入小胆管，随胆汁进入小肠。在回肠通过小肠刷状缘的顶端钠离子依赖胆汁酸转运蛋白(apical sodium dependent bile acid transporter，ASBT)摄取进入小肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileal bile acidbinding protein，IBABP) 结合之后，再由基底侧膜的有机溶质转运蛋白α/β (organic solute transporters alphaand beta，OSTα/OSTβ)分泌进入门静脉。随后在肝细胞基底侧Na+/牛磺酸共转运多肽( Na+dependent taurocholic cotransporting polypeptide，NTCP)及有机阴离子转运多肽 (organicanion transporting polypeptides，OATPs)介导下被肝细胞摄取形成胆汁酸的肠肝循环，从而维持TBA的稳态[9]。肝硬化时肝细胞摄取胆汁酸减少，不能对门静脉回收的胆汁酸进行充分的重吸收，且多出现侧支循环，一部分门静脉血绕过肝脏直接进入体循环，从而使体循环血液中TBA水平升高。

TBA由肝脏合成、分泌、摄取，并与胆红素一起作为胆汁成份排泄入肠，形成肠肝循环，理论上讲，应与肝功能检测中各项指标都具有良好的相关性，然而我们临床发现肝硬化患者TBA水平虽然较正常升高，但由于病因不同，其升高程度与反映肝细胞损伤、胆红素代谢、胆汁淤积、肝细胞合成等各生化指标并不完全平行。因此，我们对真实世界中不同病因肝硬化患者血清TBA与肝功能其他生化指标的相关性进行了分析。

从反映肝细胞急性损伤的转氨酶ALT、AST来看，分析结果显示所有522例肝硬化患者TBA水平与ALT、AST并无相关性；与反映胆汁淤积的微胆管酶GGT、ALP来看，TBA水平与GGT、ALP亦无相关性；而与反映肝脏合成功能的CHE、Alb、PA呈普通负相关，与胆红素代谢指标TBil、DBil普通正相关，TBA与CG高度相关。由于不同类型肝硬化患者数量差异较大，分析结果容易受样本量影响，因此，我们又对不同病因进行了亚组分析，结果显示：各亚组TBA与CG均有较高相关性，与整组研究结果基本一致，由于CG是TBA成份的一种，因此与TBA具有较高相关性。乙肝肝硬化组TBA与PA、TBil、DBil中度相关；自身免疫性肝硬化组TBA与PA、Alb、CHE中度相关；酒精性肝硬化组TBA与Alb、DBil中度相关；血吸虫性肝硬化组TBA与GGT中度相关，与ALP、TBil、DBil高度正相关；原发性胆汁性肝硬化组TBA与PA、Alb、CHE、ALT、AST、TBil、DBil中度相关。上述结果表明尽管病因不同，但各TBA水平几乎全部与反映肝脏合成功能(PA、Alb、CHE)、及胆红素代谢水平(TBil、DBil)指标相关，而对反映急性损伤指标的转氨酶几乎无相关性。其原因可能是此阶段患者的TBA升高与肝硬化后，残存肝细胞结节性再生，结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝细胞数量、功能均下降，不能有效合成，也不能有效处理摄取的TBA、胆红素，使其逆流入血所致；且此阶段患者多出现侧支循环，使一部分门静脉血绕过肝脏直接进入体循环，从而使血液中TBA、TBil、DBil等肠肝循环物质同步水平升高；而肝硬化阶段患者以纤维增生、结节再生为主，故转氨酶水平无明显变化。

然而有两个结果值得注意：一是血吸虫性肝硬化与其他肝硬化不同，TBA与GGT、ALP这两个微胆管酶呈中度以上相关，推测是由于虫卵在肝内大量沉积于门静脉小分支内引起门静脉纤维化，进而发展成汇管区纤维增生，形成小结节性肝硬化，引起胆管变形胆汁排泄不畅，从而导致GGT、ALP、TBil、DBil升高。二是原发性胆汁性肝硬化的TBA与几乎除GGT、ALP外所有肝功能指标均有较好的相关性，说明TBA在该类型肝硬化诊断中具有较高的应用价值。而本研究并未发现反映原发性胆汁性肝硬化特征性损伤的GGT、ALP与TBA有明显相关性，推测可能由于横断面研究，纳入患者均为使用熊去氧胆酸治疗的患者，GGT、ALP均较发病时有所下降，基线资料显示各组GGT、ALP均无显著差异，但这推测仍需进一步研究证实。

由于本研究是以真实世界不同病因肝硬化患者检测指标为对象的横断面探索性研究，着眼于TBA与肝功能其他生化指标相关性。样本量有限，并未将各组肝硬化患者病情轻重进行划分后再细化比较。因此，所得结论可能存在一定局限性，接下来我们将进一步完善实验设计并扩大样本量以求结果更加真实可靠。