重组人p53腺病毒注射液联合化疗治疗晚期宫颈癌的临床疗效观察

张 丹 李恩孝 李 曾

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率居女性恶性肿瘤的第2位，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。据报道，在我国，每年有新发宫颈癌病例约14万，死亡病例约3.7万[2]，严重威胁患者的生命健康。单纯放疗的临床有效率较低，且放疗为局部治疗，难以兼顾远处病灶；复发宫颈癌大多既往已行放疗，不宜再行二次放疗[3]。静脉化疗属于全身治疗，对于肿瘤原发灶及远处转移灶均有控制作用，目前紫杉醇联合顺铂(TP方案)是晚期宫颈癌推荐的一线化疗方案之一[4]，但由于化疗过程中常会产生耐药性，所以化疗有效率仍较有限。重组人p53腺病毒注射液是肿瘤基因增敏剂，研究表明其联合化疗可呈现出比单独化疗更强的抑瘤效果[5]。本研究旨在探讨重组人p53腺病毒注射液联合化疗治疗晚期宫颈癌的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月至2017年6月我院妇科收治的根据相关检查及组织病理学检查符合晚期及复发宫颈癌诊断标准的患者80例[6]。纳入标准：①具有可测量病灶；②卡氏评分>60分；③预计患者的生存时间>3个月；④血常规、肝肾功能结果排除化疗禁忌证；⑤年龄18～75岁；⑥签署知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准；②合并严重心、肾、造血系统等疾病；③对研究药物有过敏史。采用随机数字表法将所有患者分为试验组和对照组，各40例。试验组患者年龄28～67岁，平均(44.25±8.54)岁；KPS评分(81.54±9.48)分；病理类型：鳞癌35例，腺鳞癌3例，腺癌2例；临床分期：ⅢB期5例，Ⅳ期20例，复发癌15例。对照组患者年龄32～69岁，平均(45.63±9.52)岁；KPS评分(82.74±10.25)分；病理类型：鳞癌34例，腺鳞癌3例，腺癌3例；临床分期：ⅢB期7例，Ⅳ期22例，复发癌11例。经统计学分析，2组病例一般资料的比较无差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予TP方案化疗：紫杉醇注射液80 mg/m2,静脉滴注d1、d8、d15；顺铂25 mg/m2，静脉滴注d1～3。28 d为1个化疗周期。试验组在给予对照组药物化疗前3 h给予重组人p53腺病毒注射液，每次2支，用生理盐水100 ml稀释，30 min内静脉滴注完毕，每周1次，4周为1个疗程。2组患者均常规给予护胃、止呕、水化等对症处理，紫杉醇注射液给予化疗前常规预处理；若出现Ⅱ度及以上的骨髓抑制，予粒细胞集落刺激因子或白介素-11对症治疗。连续治疗2个周期后复查肿瘤标志物、影像学检查等以评估疗效。

1.3 疗效评价标准[7]

采用改良后的实体瘤疗效评价标准 (mRECIST)[7]进行疗效评估，完全缓解(CR)：所有目标病灶消失，维持至少4周；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小30%以上，维持至少4周；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加20%以上或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

①临床疗效：观察2组的客观缓解率、疾病控制率；②无进展生存时间(progress free survival，PFS)：2组患者从接受治疗开始至疾病进展或死亡的时间；③治疗期间对2组患者出现的化疗不良反应按NCI-CT-CAE 3.0版标准进行评价。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据统计分析。计数资料间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，使用Kaplan-Meier 分析比较组间患者生存情况。

2 结果

2.1 2组患者临床有效率比较

如表1所示，试验组的客观缓解率(55.0%)、疾病控制率(75.0%)均高于对照组(32.5%、60.0%)，差异均有统计学意义(χ2=4.12、4.05，P均<0.05)。

表1 2组临床有效率比较(例，%)

2.2 2组生存时间的比较

采用Kaplan-Meier 分析法比较2组治疗方案与无进展生存时间的关系，Log-rank检验2组患者无进展生存时间的差别，以疾病进展或死亡为结局，无进展生存为截尾数据。至1年期的随访结束，2组共80例患者均出现疾病进展，随访率100%。结果显示，试验组的无进展生存时间为(6.38±0.14)月，长于对照组的(4.48±0.14)月，差异有统计学意义(t=-9.581，P<0.05)。

2.3 2组患者不良反应比较

2组患者化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，但发生率差异无统计学意义(P>0.05)。消化道反应主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻，试验组与对照组比较在消化道反应、转氨酶异常及神经毒性的发生率上差异均无统计学意义(P>0.05)。所有病例均无化疗相关性死亡。见表2。

表2 2组不良反应情况比较(例，%)

3 讨论

早期宫颈癌的临床表现不明显，因此就诊时部分患者已处于中晚期。而晚期及复发宫颈癌对治疗的有效率低，生存期较短[8]。宫颈癌对放疗尚较敏感，但由于晚期宫颈癌往往肿瘤体积较大，且容易发生组织器官的重度浸润及转移，单纯放疗难以获得满意疗效，若增加放疗剂量亦会增加放疗不良反应，部分患者难以耐受；且放疗为局部治疗，难以兼顾远处病灶。复发宫颈癌大多既往已行放疗，不宜再行二次放疗，只能进行化疗。化疗可缩小瘤体、降低肿瘤负荷，对于肿瘤原发灶及远处转移灶均有控制作用。

顺铂(cisplatin，DPP)联合紫杉醇组成的TP方案是晚期宫颈癌推荐的一线化疗方案之一。顺铂是一种细胞周期非特异性药物，通过干扰肿瘤细胞的DNA复制而起到抑瘤作用[9]。紫杉醇则通过干扰细胞微管蛋白的聚合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和分化[10]。但由于化疗过程中常会产生耐药性，使得化疗有效率仍较有限，因此临床中我们需要寻找新的治疗手段以增强化疗疗效、降低化疗的耐药性。有研究提示野生型p53基因突变不仅在宫颈癌的发生发展中起着重要作用，而且与多种肿瘤的化疗耐药性有关[11-12]。重组人p53 腺病毒注射液(rAd-p53注射液) 是p53基因(Adp53) 在重组人腺病毒的介导下进入肿瘤细胞，通过Adp53的转染作用有效地重建肿瘤细胞内p53基因的功能，从而提高肿瘤细胞对化疗药物及放射线的敏感性[13-14]。基础研究提示重组人p53腺病毒注射液可能通过下调宫颈癌细胞中VEGF的表达，抑制肿瘤血管生长，并增强紫杉醇的作用效果[15]。临床研究亦证明化疗联合重组人p53腺病毒注射液可呈现出比单独化疗更强的抑瘤效果[16-17]。因此，本研究将重组人p53腺病毒注射液应用于晚期宫颈癌化疗中以观察基因治疗的化疗增敏效果。

本研究结果显示，重组人p53腺病毒注射液组的客观缓解率、疾病控制率均高于TP组，差异有统计学意义；无进展生存时间PFS的差异亦有统计学意义。不良反应方面，试验组与对照组相比，并未增加不良反应。综上所述，重组人p53腺病毒注射液联合紫杉醇和顺铂可改善晚期及复发宫颈癌患者的临床疗效，且未增加不良反应，值得临床推广。