18F-FDG PET/CT 在IgG4 相关性疾病中的应用

杨少习，李洪生，傅丽兰，黄 顺，吴湖炳，王巧愚，王全师

（南方医科大学南方医院PET 中心，广东 广州 510515）

IgG4 相关性疾病（IgG4-related diseases，IgG4-RD）是一种缓慢进展的免疫介导的炎症性病变，其病因及致病机制尚不明确[1-4]。IgG4-RD 好发于中老年男性，发病率低，但可累及全身任何器官并出现严重并发症[3]。多器官受累是IgG4-RD 的特征性表现，常见受累部位为淋巴结、唾液腺、胰腺等，受累器官常表现为弥漫性或局限性肿大或形成肿块，易误诊为恶性肿瘤[5]。目前，IgG4-RD 没有标准化的治疗方案，首选糖皮质激素治疗，大多数患者对激素治疗敏感，治疗期间病情及相关症状得到改善及缓解[1，6]。因此，准确地进行诊断和评价全身受累情况对于IgG4-RD 的治疗决策和预后评估至关重要。

IgG4-RD 临床表现多种多样，缺乏特异性，其确诊依赖于血清IgG4 水平升高（＞135 mg/dL）及病理组织中IgG4 阳性浆细胞浸润的特点[7]。血清IgG4指标无特异性且满足诊断的活检组织难以获得[8]。无创的影像学检查在IgG4-RD 的诊断及鉴别诊断中具有重要价值，传统影像学（CT、MRI、B 超）虽然在判断病灶位置、毗邻关系、血供等方面有明显优势，但难以准确迅速的判断病变性质及全面评价全身受累情况。近年来，18F-FDG PET/CT 在全身性疾病的诊断、鉴别诊断、分期和预后评价等方面具有独特的优势，能够弥补CT 和MRI 的不足[9-10]。当前文献关于IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表现多为个案报道[11-18]及基于小样本量的研究[19-22]，证据等级不高。

本研究回顾性分析47 例依据IgG4-RD 综合诊断标准[7]诊断为IgG4-RD 病例的临床资料及18F-FDG PET/CT 表现，探讨18F-FDG PET/CT 在IgG4-RD 的诊断及鉴别诊断、评估全身受累情况、监测疗效等方面的价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究纳入2009 年9 月—2019 年9 月依据IgG4-RD 综合诊断标准诊断为IgG4-RD 且治疗前行18F-FDG PET/CT 检查的患者共47 例，收集其临床信息（年龄、性别、临床症状、血常规、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、IgG4 等）和PET/CT 影像表现（受累病灶最大标准摄取值（SUVmax）、受累病灶分布及其PET/CT 表现等）。

1.2 18F-FDG PET/CT 显像及图像分析

共2 例患者采用Discovery LS PET/CT 扫描仪（美国，GE 公司），45 例患者采用BiographmCTx 扫描仪（德国，Siemens 公司）进行PET/CT 检查。18FFDG 由PETtrace 回旋加速器（美国，GE 公司）和18F-FDG 化学合成模块（美国，GE 公司）自动合成，放化纯度＞95%。患者空腹6 h 以上，平静状态下按质量通过三通管经静脉注射18F-FDG 270～410 MBq（5.55 MBq/kg），暗室内静卧约1 h，排尿后行PET/CT显像。

PET/CT 显像包括CT 平扫及PET 发射扫描，扫描范围从大腿中段至颅顶，必要时加扫双下肢。Discovery LS 的采集参数：CT 检查电压140 kV、电流160 mA、螺距0.75、球管单圈旋转时间0.8 s，层厚为5 mm；PET 发射扫描采用二维采集，3 min/床位。BiographmCTx 的采集参数：CT 检查电压120 kV、电流为自动毫安、螺距0.55、球管单圈旋转时间1.0 s，层厚为3 mm；PET 发射扫描采用三维采集，2 min/床位。PET 重建采用有序子集最大期望值迭代法（OSEM），图像衰减校正采用CT 扫描数据。CT 图像采用标准法重建，重建层厚为4.25 mm（Discovery LS）和2.0 mm（BiographmCTx）。将PET 和CT 图像传送到Xeleris 和Syngo MMWP 工作站，进行帧对帧图像对位融合。

图像经帧对帧融合分析，病灶经2 位PET/CT诊断经验丰富的高年资医师阅片确认，并结合同机CT 所见进行综合判断，除外生理性18F-FDG 摄取。病灶浓聚程度明显高于正常肝脏者为阳性病变。沿浓聚病灶边缘勾画感兴趣区（Region of interest，ROI），由工作站自动计算SUVmax。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计软件进行分析。计量资料若服从正态分布，则用均数±标准差（）描述；若不服从正态分布，则用中位数与四分位间距描述。计数资料与等级资料用率或构成比描述。本研究中服从正态分布的组间比较采用两独立样本t 检验或配对样本t 检验；不服从正态分布的组间比较采用非参数两独立样本t 检验。两样本率的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法，单因素生存分析采用Log-rank 检验。P＜0.05 为具有统计学意义的显著性差异。

2 结果

2.1 IgG4-RD 的临床特征

本研究共纳入47 例IgG4-RD 病例，其中男35例（74.47%），女12 例（25.53%）；年龄23～79 岁，平均（47.5±8.1）岁；平均病程约10 月（0.5 月～5 年）。55.32%的患者（26/47）临床表现为轻度腹痛、梗阻性黄疸及贫血消瘦等类似消化系统恶性肿瘤症状，19.15%的患者（9/47）出现体表无痛性包块或不明原因肢体肿胀，5 例出现反复发热，3 例出现咳嗽咳痰，2 例出现关节疼痛，出现乏力和皮疹各1 例。

47 例IgG4-RD 均进行血清IgG4 检查，65.96%的患者（31/47）出现血清IgG4 升高，其平均值为（18.53±7.83）g/L，范围为1.42～54.35 g/L，16 例血清IgG4 水平正常（＜1.35 g/L）。15 例患者进行免疫球蛋白IgG 检查，升高者占60%（9/15）。经分析，血清IgG4 与IgG 水平呈正相关（r=0.844，P=0.000）。分别有43 例、23 例和45 例患者进行了CRP、ESR 和嗜酸性粒细胞的检查，其中CRP 升高占62.79%（27/43），ESR 升高占78.26%（18/23），嗜酸性粒细胞升高占75.56%（34/45）。根据血清IgG4 水平进行分组分析，血清IgG4 升高组更容易出现嗜酸性粒细胞升高（Z=-2.387，P=0.017）。

2.2 IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 特征

47 例IgG4-RD 在18F-FDG PET/CT 显像中共出现135 个受累器官。所有患者于PET/CT 检查前均 行1～3项传统影像学检查（B 超、CT、MRI），70.21%患者（33/47）经PET/CT 检查后发现更多受累病灶。47 例IgG4-RD 中，91.49%的患者（43/47）出现多器官受累（图1），最常见的受累器官为淋巴结（61.70%，29/47）、胰腺（57.45%，27/47）、唾液腺（34.04%，16/47），其次为前列腺（9/47）、泪腺（8/47）、肾（7/47）、肺（6/47）、腹膜后区（5/47）、鼻咽（5/47）、胆总管（4/47）及其他部位（图2）。经分析，血清IgG4升高组更容易出现前列腺受累（χ2=5.745，P=0.019）。

所有的IgG4-RD 受累脏器在18F-FDG PET/CT显像中均表现为代谢增高。各受累器官对18F-FDG摄取程度不同，其中，唾液腺摄取程度最高（SUVmax为6.44±4.98），其次为淋巴结（6.41±4.26）、胰腺（6.37±1.96）、前列腺（6.01±1.93）和泪腺（5.84±1.93）。经分析，血清IgG4 升高组受累的泪腺和胰腺对FDG 的摄取程度更明显（Z=-2.00，P=0.046 &t=2.974，P=0.007）。47 例IgG4-RD 中，有7 例患者伴发肿瘤，分别为肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、上颌窦纤维母细胞癌、多发性骨髓瘤及浆细胞病。按IgG4-RD 是否伴发肿瘤进行分组，发现伴发肿瘤组更容易出现泪腺受累，且泪腺病灶的摄取程度更高（6.10±2.61 vs.5.58±1.30）。

47 例IgG4-RD 患者中，29 例患者出现淋巴结受累，其中75.86%的患者（22/29）表现为多发淋巴结受累且对称分布，所有受累的淋巴结无明显液化、坏死及钙化，未见明显融合。共38 例IgG4-RD 出现外分泌腺受累，其中胰腺27 例，腮腺和颌下腺各12例，前列腺9 例，泪腺8 例，舌下腺及精囊腺各1 例；81.58%的患者（31/38）表现为腺体对称性或弥漫性肿胀伴代谢均匀或不均匀性增高，5 例表现为腺体单发病灶伴代谢增高，2 例表现为腺体代谢增高但无明显肿胀。27 例胰腺受累的IgG4-RD 患者中，40.74%的患者（11/27）伴有胆总管或胰管扩张、胆囊内胆汁淤积。

图1 全身多器官受累的IgG4-RD 患者图像。图1a：最大密度投影（MIP）图；图1b，1c：右侧腋窝及纵隔内淋巴结肿大伴代谢增高；图1d，1e：受累胰腺弥漫性肿胀伴代谢弥漫性增高；图1g：为图1e 同层CT，可见受累胰腺呈腊肠样肿胀；图1f，1h：分别示IgG4-RD 侵犯肺及胸椎旁软组织；图1i：示受累前列腺肿胀，中央叶呈局限性代谢增高。Figure 1.Images of IgG4-RD patient with systemic multiple organ involvement.Figure 1a:Image of maximum intensity projection(MIP).Figure 1b,1c show the right axillary and mediastinal lymph nodes enlargement with increased metabolism.Figure 1d,1e are PET/CT images show diffuse pancreatic swelling with diffuse increase of metabolism.Figure 1f is CT image of the same layer in Figure 1e which show the affected pancreas is“sausage-like”swelling.Figure 1f,1h show that IgG4-RD invaded the lung and paravertebral soft tissue,respectively.Figure 1i shows the involved prostate swelling with localized hypermetabolism in the central lobe.

图2 本研究中47 例IgG4-RD 患者受累器官分布。Figure 2.The chart shows the distribution of the involved organs in all the 47 cases of IgG4-RD.

47 例IgG4-RD 患者中，PET/CT 检查出现诊断错误6 例，其诊断准确率为87.23%（41/47）。6 例误诊患者均表现为单发高代谢肿块，4 例伴有淋巴结肿大，单发高代谢病灶位于胰腺和肺部各2 例，位于颊部和腹部肠系膜间各1 例。

2.3 治疗及随访

47 例IgG4-RD 患者中，41 例患者接受糖皮质激素治疗，6 例患者进行手术治疗。对进行激素治疗的41 例患者进行有效随访，其中位随访时间约6 月（2～60 月）。65.85%的患者（27/41）对激素治疗敏感，34.15%的患者（14/41）对激素治疗不敏感。经分析，IgG4升高组对激素治疗更敏感（χ2=3.948，P=0.047）。41 例IgG4-RD 患者中，共有20 例患者于激素治疗2～4 周后复查血清IgG4，其中IgG4 降低者17 例，IgG4 升高者3 例；该20 例患者激素治疗后IgG4 下降不明显（（12.26±3.86）g/L vs.（12.24±2.54）g/L），血清IgG4 水平在激素治疗前后差别无统计学意义（P＞0.05）。共5 例患者经激素治疗后进行PET/CT 检查，均表现为病灶FDG 摄取明显降低（SUVmax 治疗前8.59±1.87 vs.治疗后3.82±1.32，t=8.468，P=0.000）（图3）。

图3 外分泌腺受累的IgG4-RD 患者经激素治疗前后的图像。图3a，3f 分别为激素治疗前及治疗后的MIP 图；图3b～3e 示受累双侧泪腺、右侧腮腺、双侧颌下腺及前列腺肿胀，代谢弥漫性轻度增高；图3g～3j 示治疗后相应受累腺体代谢均未增高。Figure 3.Images of IgG4-RD patient with exocrine gland involvement before and after hormone therapy.Figure 3a,3f are MIP images before and after hormone treatment,respectively.Figure 3b～3e show swelling of bilateral lacrimal glands,right parotid glands,bilateral submandibular glands and prostate,with slight increase in metabolism.Figure 3g～3j show no increase in metabolism of the corresponding affected glands after hormone treatment.

3 讨论

本研究样本量较大，共纳入47 例IgG4-RD 患者，多为中年男性（平均年龄47.5 岁，男性占74.47%），与既往研究的IgG4-RD 人口学特征相近[3]。47 例IgG4-RD 患者中，65.96%的患者出现血清IgG4 升高，余为正常，进一步验证IgG4 指标在IgG4-RD 中特异性不强。既往研究发现，部分IgG4-RD 患者的血清IgG4 正常，而其他多种疾病（包括过敏性疾病、Castleman 病和淋巴瘤等）也可出现血清IgG4 升高的现象[23-24]。本研究进一步分析47 例IgG4-RD 患者的其他生化指标发现，60%的患者出现血清IgG 升高，且血清IgG 与血清IgG4 呈正相关（P=0.000）。炎性相关指标（CRP、ESR）及嗜酸性粒细胞升高者分别占62.79%、78.26%和75.56%，这提示IgG4-RD 的活动性与相关的血清免疫球蛋白、炎性指标及嗜酸性粒细胞有关。

PET/CT 在评估IgG4-RD 全身受累情况方面明显优于传统影像学。与传统影像学检查（B 超、CT、MRI）相比，70.21%的患者经PET/CT 检查后发现更多受累病灶。47 例患者中，91.49%的患者出现多器官受累，常见的受累器官依次为淋巴结（29/47）、胰腺（27/47）、唾液腺（16/47）、前列腺（9/47）、泪腺（8/47）等，与既往研究相符[19-20]。IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表现具有显著的特点，其受累脏器均表现为代谢增高。Zhang 等[19]总结了IgG4-RD 在PET/CT 图像上的另一重要特征，即外分泌腺（唾液腺、胰腺、前列腺等）弥漫性代谢增高，尤其是唾液腺对称性均匀性代谢增高，这一特征将有助于IgG4 相关性胰腺炎的诊断和鉴别诊断[25]。本研究显示唾液腺摄取程度最高（SUVmax 为6.44±4.98），88.57%的外分泌腺受累患者表现为腺体对称性或弥漫性肿胀伴代谢均匀或不均匀性增高。其他IgG4-RD 受累器官均出现不同程度的FDG 摄取，依据其摄取程度及分布特征，可有效指导临床进行活检部位的选择，以进一步提高病理检出率。

本研究根据患者血清IgG4 水平将47 例IgG4-RD 患者进行分组分析，发现IgG4 升高组更容易出现嗜酸性粒细胞升高（P=0.017），这可能提示血清IgG4 与IgG4-RD 的活动性有关[26]。此外，IgG4 升高组受累的泪腺及胰腺病灶的FDG 摄取程度更明显，其原因可能与炎症细胞在不同受累器官的浸润程度不同有关。进一步研究分析发现，IgG4 升高组更容易出现前列腺受累（P=0.019），针对前列腺代谢增高的患者，需要关注其IgG4 水平以避免误诊为前列腺癌。在既往IgG4-RD 个案报道中，多数病例在PET/CT 诊断中易与恶性肿瘤混淆，部分个案报道汇总见表1，我们发现IgG4-RD 若表现为单发高代谢肿块伴或不伴有淋巴结受累的，易被误诊为恶性肿瘤。IgG4-RD 也存在伴发恶性肿瘤的可能，临床需要引起警惕。本研究47 例IgG4-RD 患者中，共7 例患者伴发肿瘤，分别为肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、上颌窦纤维母细胞癌、多发性骨髓瘤及浆细胞病。

表1 既往IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表现个案报道

IgG4-RD 目前没有标准化的治疗方案，糖皮质激素治疗是公认的一线治疗方案[3，6]。本研究中65.85%的患者对激素治疗敏感，尤其是IgG4 升高的患者（P=0.047）。我们研究发现激素治疗4～6 周后患者血清IgG4 下降不明显（（12.26±3.86）g/L vs.（12.24±2.54）g/L），且在激素治疗前后差别无统计学意义（P＞0.05），而PET/CT 显示病灶FDG 摄取明显降低（SUVmax 治疗前8.59±1.87 vs.治疗后3.82±1.32，P=0.000）。这提示血清IgG4 升高可作为激素治疗的指征，但不适于判断疗效；而IgG4-RD 受累病灶在PET/CT 上的FDG 摄取程度在治疗疗效监测方面更加敏感、直观。

IgG4-RD 是一种新近被认识的难以诊断的罕见病，多表现为多器官受累，常见的累及器官为淋巴结、胰腺及唾液腺，其中唾液腺及胰腺等外分泌腺的特征性弥漫性代谢增高为IgG4-RD 在PET/CT 诊断中的重要指征。本研究基于较大样本量分析发现，血清IgG4 升高的IgG4-RD 多处于疾病活动期，更容易累及前列腺，同时对激素治疗更敏感。PET/CT 在IgG4-RD 的诊断及鉴别诊断、活检部位的选择、全身脏器受累情况、疗效监测等方面具有重要价值。