新疆乌鲁木齐市男男性行为人群HIV传播动力学的预测和分析

林丹丹，曾 婷，张 曼，冯 兴，王玮明，王 凯

(1. 新疆医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计教研室，新疆 乌鲁木齐 830011； 2. 新疆医科大学医学工程技术学院数学教研室，新疆 乌鲁木齐 830011； 3. 乌鲁木齐市疾病控制预防中心性病艾滋病防治科，新疆 乌鲁木齐 830026； 4. 淮阴师范学院数学科学学院，江苏 淮安 223300)

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)流行已成为全球最大的公共卫生挑战，到目前为止已造成3 500多万人死亡[1]。2015年全球15至24岁的年轻男性、女性新增感染率分别为14%和20%，表明此两个群体感染HIV的风险很高[2]。2017年估计有47%的HIV新发感染是发生在高危人群及其伴侣中间[1]。在高危人群中，男男性行为(men who have sex with men, MSM)人群感染HIV的风险是所有人群中最高的，是一般男性感染HIV风险的27倍[1]。由此可见，对MSM人群进行HIV的防控应当成为当前工作的主题。

近年来，中国通过性传播引起的艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)迅速增长。性接触已成为疫情的主要传播方式。在HIV感染的病例中，男性与男性性传播的增长显著[3]。2013—2017年在每年新发现的HIV感染者/AIDS患者中，同性性传播由21.4%上升至25.5%[4-5]，同性性传播成为除异性性传播以外，最严重的AIDS传播方式。相比国外，中国MSM人群情况特殊，虽然近些年来在思想文化方面有所改善，但为了传统观念的传宗接代，躲避世俗眼光而选择结婚生子的MSM人群的比例仍然很高[6]。而MSM人群一般有多个性伴侣，其与性伴侣发生性关系时通常未采取保护措施，使得HIV不仅在MSM人群中传播，而且也向一般人群和异性人群传播[7]。新疆是全国AIDS疫情最为严重的省区之一，MSM群体总数高于吸毒和暗娼等高危人群，全区MSM总人数超过10万人，HIV感染率远高于暗娼人群[8]。乌鲁木齐市MSM人群的高危性行为普遍，HIV感染率水平较高，已超过5%，且逐年上升，并有向一般人群扩散的趋势[8]。因此，本研究建立HIV传播的动力学模型，分析影响疾病传播和控制的关键因素，并预测未来十年新疆乌鲁木齐市MSM人群HIV的流行趋势，为制定合适的防控措施提供依据。

1 材料与方法

1.1 数据来源 数据来源于乌鲁木齐市疾病预防控制中心2009—2017年乌鲁木齐市MSM人群HIV的监测数据。

1.2 方法

1.2.1 动力学模型 根据HIV的传播机制，构建MSM人群HIV动力学传播的仓室模型，如图1所示。该模型将人口分为三大类：HIV易感者、HIV病毒携带者和AIDS患者。由于传播主要是性接触，每一种类型都分为高风险和低风险。高危人群是指那些滥交的男性，经常与不同的伴侣进行高危险性的性行为，低风险则代表那些有稳定关系的人，通常与稳定的伴侣进行安全的性行为。因此，该模型将总人口N(t)划分为6个仓室：高危易感者[X(t)]、低危易感者[W(t)]、高危HIV者[Y(t)]、低危HIV感染者[V(t)]、高危AIDS患者[R(t)]和低危AIDS患者[Z(t)]。因此，总人口数量N(t)=X(t)+W(t)+Y(t)+V(t)+R(t)+Z(t)。

图1 MSM人群HIV传播机制图

构建的动力学模型可用以下常微分方程组表示:

A表示每年新进入MSM人口数；P表示进入高危易感者的比例；β1表示高危易感者与高危HIV感染者的有效接触率；β2表示高危易感者与低危HIV感染者的有效接触率；q表示由高危易感者发展成为高危HIV感染者的比例；γ表示由HIV感染者发展成为AIDS患者的比例；v0表示由低危易感者发展成为高危易感者的比例；v1表示由高危易感者发展成为低危易感者的比例；v2表示由高危HIV感染者发展成为低危HIV感染者的比例；v3表示由高危AIDS患者发展成为低危AIDS患者的比例；μ表示人口自然死亡率；ω表示AIDS因病死亡率。

易得模型(1)的无病平衡点

E0=(X0,W0,0,0,0,0)=

设

计算F,V关于[Y(t),V(t),R(t),Z(t)]在E0处的Jacobian矩阵：

可计算得

则有R0=ρ(FV-1)=

R0是人群中AIDS传播动力学模型研究的一个基本指标，表示在发病初期，当所有人均为易感者时，一个病患在其平均患病期内所传染的人数[10]。通常，R0=1可作为决定疾病是否消亡的一个阈值，当R0<1时，疾病会自然消亡；而当R0>1时，疾病始终存在不会消亡，最终形成地方病。在模型(1)中，R0是指在感染初期，整个MSM人群均为易感者时，在MSM人群中一个有性行为的HIV病毒携带者或者AIDS患者，在平均患病期内所传染的MSM人数。

因此，从模型(1)可以变换为：

1.2.2 参数估计 运用非线性最小二乘法估计模型中的参数，利用boostrap抽样方法，获取估计值的95%置信区间(95%CI)。

1.2.3 模型评价与预测 为评价模型的有效性，平均绝对百分比误差(mean absolute percentage error,MAPE)与均方根百分比误差(root mean square percentage error,RMSPE)是两个重要的评价指标，其计算公式分别为

公式中，I(t)*表示t时刻实际的HIV阳性率，I(t)表示t时刻模拟的HIV阳性率，n表示用于模拟的数据个数。通常，当MAPE与RMSPE均<10%，说明模型的模拟非常精确；MAPE与RMSPE在10%～20%说明模拟良好；MAPE与RMSPE在20%～50%，说明模拟较合理；若MAPE与RMSPE均>50%，说明模拟不准确[11]。若模型具有较好的拟合能力，可利用该模型对乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率进行预测。

1.2.4 参数敏感性分析与控制 敏感性分析是指从模型参数中找出对模型结果有重要影响的敏感性因素，分析各因素对模型结果的影响程度。利用拉丁超立方抽样(Latin hypercube sampling, LHS)[12]和偏秩相关系数(partial rank correlation coefficient, PRCC)[13]，抽取样本量n=2 000。感兴趣的待研究参数作为输入变量。基本再生数R0作为输出变量，计算参数的PRCC值与P值。控制PRCC值显著的参数，考察疾病的流行情况。

1.2.5 变量和参数设置 参考相关文献的数据，模型的参数值与解释如表1所示。

1.3 统计学处理 采用Matlab R2018a软件和R 3.5.1软件编程求解动力学模型，并对模型进行数值模拟。

2 结果

2.1 数据描述 除2009年和2011年以外，其余年份乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率均在5%以上。见图2。

2.2 模型初始值 乌鲁木齐市2009年MSM人群HIV阳性率为3.5%，因此，我们假设Y(0)=0.03，V(0)=0.005。由MSM人群进入高危易感者的比例0.5245，由高危易感者发展成为高危HIV感染者的比例为0.5397，由HIV感染者发展成为AIDS患者的比例为0.09，推测其他初始值分别为X(0)=0.50，W(0)=0.466，R(0)=0.0113，Z(0)=0.0096。其余各参数取值见表1。

表1 模型参数值与解释

注：2010年第六次人口普查显示乌鲁木齐市男性人口数为1 610 775人。2009年我国几个重点城市高危人群哨点监测数据显示感染率在0.5%～3.3%[15]，因此，我们假设2009年乌鲁木齐市MSM人群的初始总人数 。每年新进入MSM人群的比例为0.02[14]， 新疆男性人口平均寿命为70.3[20]，因此估计人群的自然死亡率的取值为μ=1/70.3≈0.0142

图22009—2017年乌鲁木齐市MSM人群HIV的阳性率

Figure2HIV positive rate of MSM population in Urumqi from 2009 to 2017

2.3 参数估计 通过最小二乘拟合和Bootstrap方法，分别得到表2所示的传播率的点估计和置信区间。表2所示，高危易感者与高危HIV感染者的

有效接触率β1≈3.8271，95%CI(2.7809，4.2568)，高危易感者与低危HIV感染者的有效接触率β2≈8.1619×10-17，95%CI(1.6987×10-19，0.8009)，基本再生数R0≈0.2616，95%CI(0.2394，0.9299)。采用Bootstrap方法给出了R0的直方图(见图3)，结果表明，R0<1，疾病不会在当前形势下暴发。

表2 参数和R 0的点估计和95%CI

图3 R 0的频率直方图

2.4 模型评价与预测 由于2011年HIV阳性率为2.44%，远低于这几年的数据，可以认为该点是离群点，去除该点后，利用2009～2016年乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率数据建模分析，估算出对应年份HIV阳性率及其95%CI(见图4)。图4中红色的点是乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率实际值，黑色的曲线是模型拟合的MSM人群HIV阳性率，彩色区间是每个实际数据的95%CI，拟合的数据均在实际值的95%CI内，模型的拟合效果良好。

利用该模型估计2009～2016年MSM人群HIV阳性率，并根据所有拟合的数据采用Bootstrap方法提供了置信带(见图5)，图中红色的点是乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率实际值，蓝色的曲线是模型拟合的MSM人群HIV阳性率，黄色部分是由该曲线95%CI形成的置信带。除2015年，剩余6年的实际数据均在置信带中。

利用2017年乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率数据进行验证，2017年的实际值与预测值相差不大且落在置信带内，模型拟合结果良好(见图6)。图中红色的点是乌鲁木齐市MSM人群HIV阳性率实际值，咖色的点是2017年MSM人群HIV阳性率的实际值，蓝色的点是预测值，蓝色的曲线是模型拟合的MSM人群HIV阳性率，黄色部分是由该曲线95%CI形成的置信带。

图4 2009～2015乌鲁木齐市MSM人群HIV 阳性拟合模型

Figure4HIV-positive fitting model for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

图52009～2015乌鲁木齐市MSM人群HIV 阳性Bootstrap 拟合模型

Figure5Fitting model of HIV-positive Bootstrap for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

图6 MSM人群HIV阳性率动力学模型验证

Figure6Dynamic model validation of HIV positive rate in MSM population

该模型的MAPE=10.89%，在10%～20%；RMSPE=25.74%，在20%～50%，说明建立的模型合理，可以用于预测。可以根据已有的参数值及初始值，利用模型预测MSM人群未来十年HIV流行趋势，在2027左右MSM人群HIV阳性率将下降至2%，见图7。

图7 MSM人群HIV的流行趋势

2.5 参数敏感性分析与控制 在敏感性分析中，采用拉丁超立方体抽样对推导出来的基本再生数R0表达式中出现的参数进行抽样。感兴趣的参数有P、β1、β2、q、γ、v0、v1、v2，其与R0的PRCC值和P值，见表3、图8。PRCC的顺序反映参数对基本再生数R0可变性的统计影响程度：PRCC的绝对值越大，响应R0变化的参数越重要，正、负值号分别表示有正面影响和负面影响。P、β1、q和v0对R0具有正面影响，而γ、v1和v2具有负面影响，参数β2对R0不敏感(P>0.05)。由低危易感者发展成为高危易感者的比例v0(|PRCC|=0.9675)对R0的影响最大，其次是HIV感染者发展成为AIDS的比例γ(|PRCC|=0.8977)对R0的影响比较大，最后是高危易感者发展成为低危易感者的比例v1。因此，通过敏感性和数学分析，得出结论减少MSM人群HIV阳性率最有效方法是控制参数v0和γ。

当v0=0.01时，即由低危易感者发展成为高危易感者的比例下降至0.01时，MSM人群HIV阳性率将在2030年降至1%以下。低危易感者减少高危性行为，降低成为高危易感者的机会，则可以很快地降低HIV的阳性率，可以消灭MSM人群中的AIDS。当HIV感染者发展成为AIDS患者的比例γ上升至0.49时，MSM人群HIV阳性率将在2021年降至0.5%以下，参数v0和γ对MSM人群HIV阳性率的影响见图9、10。

表3 参数的PRCC值与P值

图8 参数与R 0的偏相关系数

图9 参数v 0对MSM人群HIV阳性率的影响

Figure9Effect of parameterv0on HIV positive rate in MSM population

图10 参数γ对MSM人群HIV阳性率的影响

Figure10Effect of parameterγon HIV positive rate in MSM population

3 讨论

HIV感染已经在全世界流行，是当前最大的公共卫生危机之一。新疆是我国AIDS疫情最严重的省区之一。自1995年乌鲁木齐市发现首例HIV感染者以来，乌鲁木齐市AIDS疫情发展迅速，已成为新疆HIV感染的主要地区之一，性传播是HIV最主要的传播方式。近年来，随着MSM人群的扩大，MSM人群成为高危易感人群，其HIV/AIDS的患病率逐年上升，MSM已经成为主要的传播途径[21]。本研究通过建立MSM人群HIV动力学模型，探讨乌鲁木齐市HIV的流行动态，预测HIV感染的趋势。与其他HIV动力学模型[18,22-23]不同，本研究将MSM人群的传播特点分为高风险性行为和低风险性行为，通过数值模拟得到了基本再生数(95%CI:0.2394～0.9299)，理论上意味着AIDS可以在乌鲁木齐市MSM人群中消亡。模拟结果可以反映乌鲁木齐市MSM人群中HIV流行的主要趋势，估计的HIV阳性率与2009～2015的实际数据接近。利用实际数据构建的动力学模型，通过模型的验证以及模型的有效性评价(MAPE=10.89%，RMSPE=25.74%)，证明该模型的拟合效果是合理的，因此，利用该模型预测HIV感染趋势是有效的。2016年和2017年的实际数据和预测数据均在置信带内。该模型的预测结果显示，如果按照当前的防控策略，消灭MSM人群中的AIDS很难实现。研究每个参数与R0的偏相关系数(PRCC)，结果表明，由低危易感者发展成为高危易感者的比例v0和由HIV感染者发展成为AIDS患者的比例γ比其他参数对R0更敏感，因此，让低危易感者减少高危性行为，降低其发展成为高危易感者的比例，可以有效地降低HIV的感染率。此外，其他参数也对R0敏感，如由高危易感者发展成为低危易感者的比例(v1)。v1与v0的意义是相同的，都是让MSM人群减少高危性行为。因此，减少高危性行为是降低MSM人群HIV感染的有效措施。当HIV感染者发展成为AIDS患者的比例γ上升至0.49时，MSM人群HIV阳性率将在2021年降至0.5%以下，但是，随着抗病毒治疗的发展，大量HIV感染者通过治疗可以延长发展到AIDS的时间[24]，因此，由HIV感染者发展成为AIDS患者的比例γ是不可能持续上升的。

为有效控制MSM人群HIV的流行，研究人员应根据人群特征采取不同的宣传措施，如针对文化程度低、年龄偏大的人群，在开展宣传教育、安全套推广等干预措施的同时，采取有针对性的干预方式，加大干预力度，降低其感染HIV的风险。倡导MSM人群减少性伴侣人数，停止高危性行为，进行有保护的性行为。在MSM人群中推广全程、正确使用安全套，强调坚持使用安全套的重要性，纠正知行分离现象[21,25]。

HIV的传播过程非常复杂，本研究的模型是将实际问题简化后构建的，未考虑人群的年龄、性活跃程度、抗病毒治疗等影响因素，模型可能会存在不确定性。此外，本模型仅利用MSM人群显性HIV感染者构建动力学模型，未考到隐藏未被发现的MSM人群HIV感染者和MSM人群可能通过注射吸毒和与异性性交等途径将HIV传播给其他人群。若能丰富实际数据，并保证数据的准确性，模型精度可能会更加准确。