1例妊娠合并急性胰腺炎的药物治疗*

钱晓丹，李莉霞**南京医科大学附属常州市第二人民医院 药学部，江苏常州 364；上海交通大学医学院附属新华医院 药学部，上海 0009

妊娠合并急性胰腺炎 （acute pancreatitis in pregnancy，APIP）临床上发生率较低，约为 1/1 000～1/10 000[1]，一旦发病，却具有起病急、进展快、并发症多、诊疗困难、病死率高等特点，对孕妇和胎儿构成极大危险。急性胰腺炎最常见的病因包括：胆道结石梗阻、先天性或获得性高甘油三酯血症；其他病因如甲状旁腺功能亢进、胰腺解剖生理异常、药物、胰腺肿瘤等[2]。目前高脂血症性胰腺炎在所有妊娠胰腺炎病因学中所占的比例已高达50%，而过去文献报道的比例仅为4%～6%[3]。笔者参与了1例妊娠合并高脂血症性急性胰腺炎患者的药物治疗，现将该例治疗过程中的药学实践作一分析，探讨临床药师在该类疾病中实施药学监护的作用和意义。

1 病历概况

患者，女，26岁，2018年4月25日无明显诱因下出现中上腹疼痛，逐渐加重，呈持续性。在当地医院产科B超提示胎一BPD-FL75-53 mm （符合孕周），胎二BPD-FL67-48mm（相当于孕27周大小）。查：白细胞计数（WBC）9.11×109/L，中性粒细胞百分比（NE%）83%，尿淀粉酶（尿 AMS）4 450 U·L-1，血淀粉酶（血 AMS）207 U·L-1。经对症处理后，转至上海新华医院进一步就诊。入院诊断：孕30+2周，G4P2；腹痛待查（胰腺炎？）；妊娠期糖尿病。

2 诊疗经过

予以禁食禁水、抑酸、补液支持，头孢曲松抗感染、地塞米松促胎肺成熟对症治疗。因血淀粉酶进行性升高，考虑胰腺炎加重，有早产风险，故4月26日行剖宫产术。术后产妇入SICU监护。辅助检查：WBC 11.31×109/L，NE%92.9%， 空腹血糖（FBG）13.4 mmol·L-1，肌酐（SCr）25 μmol·L-1，碱性磷酸酶（ALP）212U·L-1，血 AMS 2442U·L-1，尿 AMS 1189U·L-1，甘油三酯（TRIG）45.76 mmol·L-1。B 超：胰腺形态饱满，回声欠均匀，胰腺炎可能，胆囊内未见结石。查体：神清，气管插管中，体温（T）37.5℃，心率（HR）131 次/min，血压（BP）161/97 mmHg，呼吸（R）18 次/min，脉搏氧饱和度（SpO2）100%。转入诊断：胰腺炎，妊娠期糖尿病。

加强患者生命体征监测，维持有效循环血容量和水、电解质、酸碱平衡。予右美托咪定+咪达唑仑+丙泊酚+瑞芬太尼4联镇痛镇静。患者高脂血症性急性胰腺炎，予禁食，胃肠减压，泮托拉唑抑酸、生长抑素+甲磺酸加贝酯抑酶，头孢曲松+甲硝唑预防感染。因高脂血症、产后卧床，予那屈肝素钙抗凝，前列地尔改善微循环，非诺贝特降脂。经治疗血AMS、TRIG及感染指标等逐渐下降。经糖水、复方氨基酸补充能量5天后，第6天予胃肠外营养（TPN），耐受良好，第8天予以米汤，无不适，血淀粉酶恢复正常，生命体征平稳，第9天转至产科继续观察治疗。

3 用药分析

3.1 辨证应用抗感染药物

2014年 《中国急性胰腺炎诊治指南》（下简称“指南”）推荐：急性胰腺炎病人不推荐静脉使用抗生素预防感染。易感人群（如胆道梗阻、高龄、免疫功能低下等）可能发生肠源性细菌易位，选择喹诺酮类、头孢菌素、碳青霉烯类及甲硝唑等预防感染。

患者因改良Marshall评分1分，不存在器官衰竭，因此诊断为轻症急性胰腺炎[2]。鉴于“指南”推荐，轻症胰腺炎患者不需使用抗生素预防感染；但考虑患者为剖宫产术后 （Ⅱ类切口），属于易感人群；入 SICU时， 体温 39.2℃，WBC 11.31×109/L，NE%92.9%，故医生给予患者头孢曲松2 g q12h ivgtt和甲硝唑0.5g qd ivgtt抗感染治疗。

3.1.1 药物选择 王刚等[4]指出，胰腺炎时选择抗生素应达4点要求：（1）抗菌谱能覆盖革兰染色阴性菌和厌氧菌；（2）能有效穿透血胰屏障；（3）脂溶性高，分子量小，血浆蛋白结合率低；（4）在胰液和胰腺组织中的浓度超过最小抑菌浓度MIC90。满足要求的药物有：碳青霉烯类，头孢类（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟），喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）和甲硝唑。因此药师建议，抗感染药物改为头孢他啶联合甲硝唑。医生认可。

3.1.2 用法用量分析 患者肝肾功能好，甲硝唑0.5g qd剂量不足，而头孢曲松2 g q12h剂量过大（非颅内感染），在药师的建议下，剂量改为：头孢他啶1g q12h ivgtt联合甲硝唑0.5g q12h ivgtt。

2015年《日本急性胰腺炎治疗指南》指出，对于预防用药，不建议连续使用2周以上。患者入SICU后第 2 天，WBC 7.00×109/L，NE%88%， 降钙素原（PCT）0.08 ng·mL-1正常，血象、体温平稳，故抗菌药共用9天治疗有效，疗程合理。

3.2 抗凝降糖降脂用药分析

“指南”指出：高脂血症性急性胰腺炎，需短时间内降低甘油三酯水平，尽量降至5.65 mmol·L-1以下。采用小剂量低分子肝素和胰岛素，或作血脂吸附和血浆置换快速降脂。患者入院后，给予“非诺贝特、低分子肝素钙、前列地尔”抗凝降脂。考虑该患者产后高凝、同时 TRIG 45.76 mmol·L-1，牛奶样血清，因此治疗上还是采取了低分子肝素钙4 100 IU q12h皮下注射的方案，药师认为是合理的。

在“指南”中，也提及胰岛素的使用。胰岛素可通过增强脂蛋白脂肪酶活性而降低血清TRIG，使乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）加速代谢为甘油和游离脂肪酸（FFA）。同时，因胰腺炎的应激反应使胰岛细胞受损，患者血糖常处于较高水平，需使用胰岛素使血糖降至11.1mmol·L-1以下[5]。患者为妊娠期糖尿病，两次空腹血糖检查分别为13.4 mmol·L-1、16.2 mol·L-1。2015 版 NICE 指南《妊娠糖尿病及其并发症的管理》明确指出：产后需停止降糖治疗，否则容易出现低血糖[6]。临床讨论后方案：人胰岛素8U qd皮下注射，同时在每日补液5%葡萄糖500mL中适当增加胰岛素的比例，从1∶4提高至1∶2，即5%葡萄糖500 mL加入胰岛素12 U。用药后患者血糖呈逐渐下降趋势，治疗合理。

该患者使用非诺贝特缓释胶囊（利必非）250 mg qd鼻饲给药。药师查阅资料后发现，口服制剂溶解度、渗透性和溶出速度是体内吸收的限速步骤。非诺贝特在水中几乎不溶，但有较高的脂溶性。普通非诺贝特片溶解度和溶出速度低，吸收不完全，生物利用度低，常用量为100 mg tid。微粉化胶囊（力平之）通过减小药物粒径，可增大药物比表面积，降低扩散层厚度，有利于提高溶出速度，从而提高生物利用度，用量减少为200 mg qd。薄膜包衣片（非诺贝特片Ⅲ）是进一步改良的释放薄膜包衣片，具有更高的生物利用度，用量只需160 mg qd。据此，药师认为，如果将非诺贝特缓释胶囊（利必非）磨碎给药，破坏剂型，生物利用度会降低，建议临床改为口服。医生采纳。

3.3 其他用药分析

患者初期给予右美托咪定+咪达唑仑+丙泊酚+瑞芬太尼4联镇痛镇静。值得注意的是，丙泊酚为脂肪乳剂，“指南”指出：高脂血症性胰腺炎病人要限用脂肪乳剂，避免应用可能升高血脂的药物。患者血流动力学稳定、没有呼吸抑制、肝肾功能好，药师考虑丙泊酚对患者血脂影响较大，建议停用，医生采纳。停用后，药师对患者的镇静镇痛进行监护，其Richmond躁动镇静评分-2分，行为疼痛量表BPS评分4分，均符合镇痛镇静要求，因患者情况恢复尚可，镇静镇痛药物稍后逐渐撤除。

前列地尔被认为在急性胰腺炎的治疗中具有重要的价值，它可以外源性补充前列腺素E（PGE），纠正血栓烷A2/前列腺环素2（TXA2/PGI2）比例的失调，改善胰腺微循环；还具有舒张血管平滑肌，降低D-二聚体水平，稳定线粒体膜，抑制胰酶活性等作用[7]。与丙泊酚相同，前列地尔注射液（凯时）为脂质体制剂，使用过程中仍需平衡治疗的利与弊。住院期间，患者的甘油三酯平稳下降，当第7天至6.94mmol·L-1时，前列地尔的使用并未造成明显影响。

3.4 哺乳期用药与用药教育

患者处于哺乳期，在用药过程中需关注药物对哺乳的影响。药师查阅了患者住院过程中使用药物的哺乳期分级与风险（见表1）。因甲硝唑、那曲肝素钙、非诺贝特明确哺乳期禁用，因此药师建议停止哺乳。告知患者如果出院后仍需服用非诺贝特，注意服用事项：早饭后立即服用，增加吸收，勿嚼碎或掰开，服用后可能出现肌肉痛、关节痛等不良反应，建议定期来医院检查肝功能、血脂等指标。停用非诺贝特后，可考虑在5个半衰期（5×20 h=100 h，约5天）后恢复哺乳，此时药物已基本清除。

表1 药物的哺乳期分级与风险

4 讨 论

据文献报道，孕期甘油三酯可升高2～3倍，胆固醇可升高30%，并于妊娠晚期达到高峰[8]。如果孕期没有动态检测血脂，又有高脂饮食习惯，随时可能会诱发高脂血症性急性胰腺炎。该类型的胰腺炎比胆道系统疾病导致的胰腺炎结局更差，因此，需尽早合理干预，最大限度降低对孕妇和胎儿造成的影响。药师在这例患者的药物治疗中，围绕药物选择、用法用量、使用疗程、注意事项、哺乳期用药等多个方面展开药学监护，及时给予临床可行性建议，促进用药安全、有效、合理，体现药师的价值。