老年住院患者反复使用万古霉素疗效及安全性分析

马宗强，安洪亮，李金林

南京梅山医院 1药剂科；2ICU，南京 210039

万古霉素是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、肠球菌感染的首选抗生素。美国传染病协会（IDSA）《万古霉素治疗指南（2009年版）》指出：支持万古霉素血药谷浓度维持在15～20mg·L-1的安全性资料有限[1]，尤其对于老年患者，由于其本身肾脏储备功能低，且疾病严重程度、合并用药等多种因素均可使其在使用万古霉素时的肾毒性风险增加，故安全性仍有待研究[2]。现回顾性分析我院ICU收治的30例老年肺部感染患者反复应用万古霉素的疗效及安全性，为临床合理用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2015年1月至2018年8月本院ICU使用万古霉素治疗肺部感染的患者。入选标准：（1）年龄≥70岁；（2）应用万古霉素治疗≥2次；（3）2次使用万古霉素时间间隔在15～30天内；（4）正规监测万古霉素血药浓度。

排除标准：（1）年龄＜70 岁；（2）接受血液透析的患者；（3）休克；（4）使用升压药；（5）疗程＜7 d；（6）使用利尿剂，呋塞米≥40mg·d-1；（7）心功能衰竭Ⅲ～Ⅳ级。

符合标准患者共30例，年龄71～87（81.33.±4.10）岁。入选患者选择万古霉素的依据如下[2]：（1）呼吸道分泌物临床细菌培养及药敏试验提示，对万古霉素敏感的革兰阳性球菌感染的患者，对苯唑西林耐药。（2）病原学培养虽未见革兰阳性球菌，但临床经抗革兰阴性菌治疗后效果不佳，高度怀疑存在革兰阳性球菌感染的患者。

1.2 万古霉素监测方案

所用万古霉素（商品名：来可信，每瓶0.5 g），浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产。

血药浓度测定（TDM）：依据IDSA《万古霉素治疗指南》[1]规定，在静脉滴注第4次给药前抽取静脉血，采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定万古霉素血药谷浓度。根据首次测得的谷浓度调整药物剂量，每次调整剂量后，连续给药3次后监测谷浓度，使其谷浓度维持在 10～20mg·L-1。

1.3 观察指标

在患者用药前、疗程中、治疗后进行细菌培养、涂片、药敏试验、影像学检查、肝肾功能检查、尿量等。常规收集记录病程中患者症状及体征变化、炎症指标（C反应蛋白、降钙素原）、病原学指标、尿量等；记录万古霉素用药前、疗程中及治疗后的尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素 C（Cys C）、β2-微球蛋白（β2-MG）等指标。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评价 依据原卫生部1993年颁布的《抗菌药物研究指导原则》，临床疗效判定标准为4级：（1）痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项指标，均恢复正常；（2）显效：病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常；（3）进步：用药后病情有所好转，但上述4项有2～3项未达正常；（4）无效：用药72h后病情无明显进步或加重者。

有效率（%）=（痊愈数+显效数+进步数）/总例数×100%

1.4.2 肾毒性评价标准 急性肾损伤 （AKI）的诊断，则参照2005年急性肾功能损伤网络工作组（AKIN）制定的“共识”以及2012年改善全球肾脏病预后组织 （KDIGO）的标准：（1）48 h内Scr升高≥26.5 μmol·L-1；（2）Scr高于基础值的 1.5 倍， 确认或推测 7d 内发生；（3）尿量＜0.5mL·kg-1·h-1，且持续 6 h以上[3，4]。3项指标内占有1项即视为发生肾损伤。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以例数或率（%）表示，采用 χ2检验；对治疗前、后 Scr、BUN、Cys C、β2-MG的变化，采用配对t检验；3次之间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本疾病及万古霉素使用状况

入选患者30例，均以老年肺部感染收入ICU，其中9例长期滞留ICU发生肺部感染。诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期12例；卒中相关性肺炎8例；其他10例。30例患者中合并高血压25例，合并冠状动脉粥样硬化性心脏病19例，合并糖尿病15例。万古霉素反复使用3次者20例。3次间血药谷浓度达标时，使用的剂量差异无统计学意义 （P＞0.05）。万古霉素使用剂量及疗程见表1。

2.2 万古霉素临床疗效

3次使用万古霉素的有效率见表2，其差异无统计学意义（P＞0.05）。其中第1次无效的6例患者经其它方案治疗后，临床疗效不理想，根据药敏试验的结果及会诊意见，再次使用万古霉素进行治疗，最终3例进步，3例无效。

表1 万古霉素使用剂量及疗程

表2 万古霉素临床疗效

2.3 万古霉素反复使用的肾毒性及相关指标

30例患者在接受万古霉素治疗期间，发生肾毒性情况见表3。用药次数及剂量对肾毒性发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 万古霉素的肾毒性情况

BUN、Scr、Cys C、β2-MG 在用万古霉素药前后的变化，差异无统计学意义（P＞0.05），其中 Cys C、β2-MG是肾损伤早期的检测指标，见表4。

表4 万古霉素3次使用前后肾功能相关指标的变化

3 讨 论

万古霉素是大环糖脂类抗生素，是治疗MRSA的一线用药，不良反应主要为肾脏毒性和耳毒性，由于生产工艺的提高，耳毒性显著减少。万古霉素80%～90%以原形态经肾小球滤过代谢，仅微量经胆汁排泄，其血清半衰期与肾功能相关。

老年患者由于长期住院、卧床、气管切开、肠道营养支持、广谱抗生素应用及伴有严重基础疾病等原因，易引发MRSA肺部感染。近年来，随着万古霉素在临床应用中剂量的增加，在患者中所致肾毒性越来越多。尤其是老年患者，其肾功能水平存在不同程度的衰退，药物消除半衰期将会延长，易导致万古霉素在体内的蓄积，从而引发肾损害。

万古霉素肾毒性的机制尚不明确。Elyasi S等[5]认为，万古霉素氧化作用导致的肾小管缺血是其肾毒性的主要机制；而Im DS等[6]的体内外试验证实，万古霉素具有抑制P-糖蛋白（P-pg）功能和P-pg在细胞膜上的表达与万古霉素的毒性相关。

一方面，BUN和Scr作为传统的肾脏毒性评价指标，是肾小球滤过功能丧失的结果，与肾小管的损伤并非直接相关，不能反映肾小管功能；另一方面，由于肾小球强大的代偿能力，在急性肾损伤早期，血清BUN和Scr可维持正常水平，当BUN和Scr高于正常值时，其肾小球滤过率（GFR）已降到正常人的1/3。

Cys C作为一种非糖基化碱性蛋白，仅在患者肾脏内清除，其浓度取决于患者的GFR，在血液中的浓度，不受肌肉质量、年龄等因素的影响，且具有较高的特异性和灵敏度。故Cys C已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）共同宣布为新的生物标志物来评价药源性肾损害[7]。

β2-MG是尿微量蛋白的一种，当其增加，提示肾小球滤过率已有所下降。Cys C联合β2-MG可以更早地反映肾功能损害的情况。

由表2、表4可以看出，把万古霉素的谷浓度控制在10～20 mg·L-1时，老年肺部感染患者反复应用万古霉素是有效的且安全的。这样既避免了血药谷浓度过低（＜10 mg·L-1），可能造成的细菌耐药及万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌（VISA）和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）的出现[8]，又避免了过高的血药谷浓度对患者肾功能的损害。张海燕等[9]研究显示，万古霉素致AKI的临界谷浓度为 19.50 mg·L-1、陈春燕等[10]研究结果为 21.10 mg·L-1，说明在中国人群中出现万古霉素所致的AKI临界谷浓度不完全相同，但基本控制在20mg·L-1左右。

需要说明的是，本文为减少混杂因素的影响，设置了较多的排除标准，因而纳入的样本量较小；随着细菌耐药情况的日趋复杂，加上老年患者自身情况的差异性，老年感染患者如何安全有效的应用万古霉素，还有待于大规模的前瞻性研究。