奈达铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价*

崔 冉，张兆利，许青云，包 晗，俞 斐

南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）药剂科，南京 210003

肺癌是常见的恶性肿瘤。我国吸烟者占全世界总吸烟者的1/3，近年来随着环境恶化，肺癌的发病率也急剧上升[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，具有较高的死亡率，严重威胁着民众的生命。除了早期可以手术的患者，晚期非小细胞肺癌都需要经过药物治疗，周期长，单次费用不菲，给患者和家庭带来了极大的经济负担[2]。

紫杉醇+铂类是非小细胞肺癌的一线治疗方案，不同的铂类在近期和远期疗效上无显著差异，但是毒性反应差异较大[3，4]。本研究将根据既往文献从医疗保障角度比较奈达铂+紫杉醇 （TN方案）和顺铂+紫杉醇（TC方案）的成本-效用，为临床医生的NSCLC化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索万方数据库、中国知网和中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库及Science Direct中关于奈达铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇治疗NSCLC的随机对照试验（中国人群）。检索时限为2005～2017年，检索词为奈达铂、顺铂、紫杉醇、非小细胞肺癌。

剔除结局指标不明确的文献2篇，最终纳入关于奈达铂（NDP）联合紫杉醇与顺铂（DDP）联合紫杉醇治疗NSCLC的随机对照试验共5篇[5-9]。

1.2 病例资料和干预措施

1.2.1 病例资料 （1）研究对象为经病理组织学或细胞学确诊为NSCLC初诊病人，按照1997年肺癌国际分期为Ⅲa或Ⅳ期；（2）心肺肝肾功能及血象在正常范围，心电图无异常，预计生存期＞3个月，具有可评价的肿瘤指标，患者知情同意；（3）结局指标明确，有效率定义为完全缓解+部分缓解，不良反应分度评价明确。

1.2.2 干预措施 最终确定计算模型：紫杉醇经静脉滴注给药，剂量为175 mg·m-2，均为第1天给药。顺铂80 mg·m-2在第1天静滴给药，奈达铂80 mg·m-2在第1天静滴给药。用药前常规止吐抗过敏治疗，21天为一个周期。

1.3 Markov模型

1.3.1 Markov模型原理 Markov模型将研究的疾病分为不同的健康状态，每个循环中假设一个病人只能处于一种Markov状态，且病人从一个状态转换到下一个状态是根据概率随机发生的，与病人进入该状态前所处状态无关[10]。

1.3.2 建立NSCLC状态 基于WHO实体瘤疗效评价标准，近期疗效分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、 稳定 （SD） 和进展 （PD）。Markov 模型将NSCLC的完全缓解和部分缓解合并为缓解，分为缓解、稳定、进展和死亡4种状态，并设定进入死亡必须经过进展，且过程不可逆。

1.3.3 成本估计 在医疗保障角度下，成本包括医疗服务体系的直接成本和患者、家庭承担的直接成本及时间成本，在数字上等于药品费用和住院费用。

在本研究中，成本=化疗药物成本/维持治疗成本+住院及给药成本+不良反应成本；根据江苏省某医院的2015年的收费标准计算。

化疗药物成本为两种铂类方案的治疗成本。

维持治疗成本：假设一线治疗方案进入进展以后，采用二线治疗。二线治疗方案为培美曲塞+常规抗过敏治疗。维持治疗成本为二线治疗方案的成本。

不良反应成本：不良反应按照WHO抗癌药急性和亚急性毒性标准分为5度：0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）和Ⅳ（威胁患者生命）。本研究只考虑稳定和缓解状态中Ⅲ和Ⅳ度不良反应的成本。

TC和TN治疗方案的成本见表1。

表1 TC和TN治疗方案的成本

1.3.4 转移概率 根据纳入文献和DEALE原理[11，12]，计算转移概率。计算过程涉及近期疗效指标有效率（RR）；远期疗效指标中位生存期（OS）；其他指标包括中位肿瘤进展时间（TTP），中位无进展生存时间（PFS）。见表 2。

1.3.5 健康效用值 国内没有健康效用值的直接数据可以参考，故不同状态的健康效用值直接采用国外文献的研究结果[13]并结合临床经验得到，再以不良反应发生率为权重分别计算TC方案和TN方案的健康效用值。见表3。

1.3.6 意愿支付 根据WHO关于药物经济学评价的推荐意见：增量成本效果比（ICER）<人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得。根据国家统计局数据，2015年全国人均GDP为50251元。

表2 转移概率

表3 健康效用值

1.3.7 建立Markov模型 使用Treeage Pro 2011建立Markov状态转移模型决策树，每个Markov周期为21天，研究时间根据纳入文献的生存时间（OS）定为两年，并以每年5%的贴现率（Discount Rate）对治疗成本和临床效果同时进行贴现。

在Markov模型中，输入成本、转移概率、健康效用值，输出健康效果指标为质量调整生命年（QALY）。

2 结 果

2.1 成本效果分析

TC方案化疗两年所需成本为169 586.06元，所获健康效果为 0.565QALY；TN方案所需成本为183286.39元，所获健康效果为0.595QALY。增量成本效果比（ICER）=ΔCost/ΔUtility=456 677.67 元/QALY大于3倍人均GDP，增加的成本为不值得。见表4。

表4 两种治疗方案的成本-效用分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 一维敏感性分析 对输入Markov模型的各状态的成本和效用值参数进行一维敏感性分析，结果显示，对ICER影响最大的是TC方案进展状态的健康效用值，其他敏感的参数包括TN方案进展状态的健康效用值，TN方案进展状态的成本，TN方案缓解状态的健康效用值。考虑到癌症治疗的药物费用较贵，将各状态成本和健康效用值同时升高或降低10%[14]，均不改变结果。

2.2.2 概率敏感性分析 将成本指定为三角分布，转移概率指定为β分布，健康效用值指定为三角分布。利用Monte Carlo模拟的方法进行10 000个病例的概率敏感性分析，共模拟2 000次。成本效果散点图显示TN方案的成本效果并没有显著高于TC方案，ICER散点图也和成本效果分析的相一致。

从成本效果分析看，TN方案与TC方案相比不具有成本效果优势，无法得出哪种方案更优。一维敏感性分析和概率敏感性分析也显示结果稳定。

3 讨论

随着医保的全方位覆盖，民众就医习惯的改变，加上人口老龄化加剧，医疗技术的进步，全社会不可避免的迎来医疗费用的增长。以日本为鉴，1990年前后医疗费用随GDP具有平行增长的特点，而在泡沫经济下采取了抑制医疗费用的政策[15]。在我国，医疗的质量固然难以割舍，但是如果能兼顾医疗质量和成本的平衡，对于无论是社会还是家庭，都具有重要意义。药物经济学可以全方位评价药物治疗的备选方案及其经济学价值的差别。我国的药物经济学研究起步相比于欧美国家较晚，论著也较少，研究质量参差不齐。自2011年《中国药物经济学评价指南》制定之后，药物经济学评价有了方法学指南和一般规范要求。

晚期非小细胞肺癌治疗次数多，抗癌药和生物制品药价格昂贵，如果没有医保其经济负担是沉重的。相对于价格昂贵的分子靶向治疗方案，铂类+紫杉醇在费用上具有优势，疗效上也有很多文献支持[2]。

过为[3]、罗龙[4]等通过Meta分析比较既往文献中紫杉醇+顺铂和紫杉醇+奈达铂在不良反应上的差异性，发现奈达铂虽然血液毒性较大，但在肾毒性和呕吐上优于顺铂。在非小细胞肺癌患者中，以老年患者居多，顺铂的肾毒性无法通过药物纠正，只能通过水化减轻，使用的方便性不如奈达铂；同时，顺铂易引发呕吐恶心，给患者的治疗带来身心负担，而奈达铂所致的血液毒性是可以通过药物治疗加以改善的。本文参照《中国药物经济学评价指南》要求，从医疗保障角度出发，通过二次文献法尝试比较两种治疗方案在NSCLC患者上的成本和效用，企图找出优势策略。在本研究中，从成本效果分析看，TN方案与TC方案相比不具有成本效果优势。因此在临床治疗决策中，医生还需要根据患者的病情，合理调整方案，例如对于肾功能异常或者呕吐反应非常严重的病人，更多考虑的选用TN方案。

Markov模型相较单纯的成本-效果分析，可以更好地模拟进行性疾病病程，并通过Treeage等软件实现一次次循环，估计病人的不断增加的成本。

本研究方法存在一些缺陷，主要原因有：①转移概率和健康效用值没有国内文献的参考，直接采用国外文献。虽然对不良反应的权重进行了校正，因国内外患者体质不同，治疗效果也不会完全一样，今后应该多开展国内患者的健康研究。②本文临床数据来自国内文献，远期疗效指标不统一，在计算转移概率时，各文献中DOR均缺失，采用PFS作替代估算，因此转移概率上有偏差。③DEALE对于转移概率的算法有局限性，主要问题是假设转移概率不变，今后可以考虑转移概率基于时间的变化，使得纠正过的Markov模型更加接近疾病病程[16]。

此外，国内文献没有关于紫杉醇+铂类方案治疗非小细胞肺癌患者质量生活评价的数据，接下来的可以收集此类数据，以进一步丰富研究内容。