骨瓜提取物促进骨折愈合的临床疗效 和安全性的Meta 分析

王少雄 李同荟 刘 洋 郑盈盈*

骨折是骨科最常见的疾病，其愈合过程较为复杂，常常伴有局部疼痛肿胀、肢体活动障碍等，甚至会产生骨不连等并发症。有多篇文献表明，骨瓜提取物主要作用为减轻患者疼痛，缩短骨折愈合时间，促进骨折修复的作用[1-2]，但是缺乏大量临床研究和循证医学证据。因此，本文通过系统性评价骨瓜提取物促进骨折愈合的安全性和有效性的相关文献，以便为其在临床上的应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）。

1.1.2 研究对象四肢骨折术后的患者

1.1.3 干预措施试验组采用骨瓜提取物促进骨折愈合；对照组除正规治疗外，未使用其他药物或者用骨肽促进骨折愈合。

1.1.4 结局指标术后功能恢复情况、术后愈合时间、疼痛视觉模拟评分法评分（VAS 评分）、不良反应。

1.1.5 排除标准非RCT 试验文章；无法获取全文的文章；同一作者一文多投，只采用一份；干预措施采用其他药物或方案；重复发表的文献；综述性文献、硕博士毕业论文、会议文章、教科书内容等。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据知识服务平台（Wan Fang Data）和中国期刊全文数据库（CNKI），搜集国内外有关骨瓜提取物辅助治疗骨折的临床疗效的RCT，检索时限均为建库至2019年1月1日。英文检索词包括“Cervus and Cucumis Polypeptide”“bone”“fracture”。中文检索词包括“骨瓜提取物注射液”“注射用骨瓜提取物”“骨折术后愈合”“骨折术后修复”“骨折”“四肢骨折”，必要时几个检索词之间用“and”或“or”进行二次检索或者几个检索词的结果中检索。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名独立的研究人员分别搜索相关文献，对文献进行筛选和资料提取，并交叉核对，如有分歧，则通过讨论解决或征求第三方意见解决。提取内容包括：1）纳入文献的基本信息，包括作者、发表年份等；2）研究对象的基线特征，包括年龄、病例数、性别等；3）干预措施的具体细节，如药物名称、给药途径、剂量等；4）偏倚风险评价的关键要素，如随机方法、是否实施盲法等；5）所关注的结局指标和结果测量数据，包括愈合时间、恢复功能情况等。当一个结局指标存在多个分组时， 用公式[3]进行合并，其中为总体均数。

1.4 评价偏倚风险的关键要素

利用在Cochrane 系统综述中较为常见的质量评价标准Jadad 量表[4]，2 名研究人员分别对各独立研究进行偏倚风险评价，若意见不一致时，则通过讨论解决或者采用第三方解决。

1.5 统计学分析

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.3 软件包进行Meta 分析。对计数资料采用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各个效应指标均给出其点估计值和95%置信区间。对纳入研究进行异质性检验，根据I2值及P值来判断异质性大小。当试验结果的异质性无统计学差异（P＞0.05，I2≤50%）时，则使用固定效应模式进行Meta 分析；当试验结果有显著性差异时，分析找出异质性来源，根据异质性进行亚组分析。若异质性无法消除时，采用随机效应模式进行Meta 分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05 检验水准。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献469 篇，经过逐层筛选，最终纳入13 篇RCT 研究[5-17]，均为中文文献，共1559 例 患者。文献筛选过程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评价结果

根据Jada 量表评分，纳入的13 项[5-17]RCT 研究中，有6 项研究提到随机方法，其余研究没有提及。13 项研究中均未提及到是否采用盲法，退出与失访各项研究均不清楚，具体见表2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 术后功能恢复情况共纳入11 项[5,6,9-10,12-17]RCT 研究，包括1362 例患者，各研究间的异质性较小（I2=0%，P=0.76），因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，使用骨瓜提取物的治疗组患者术后恢复情况有效率高于未使用骨瓜提取物的对照组患者术后恢复情况的有效率，差异有统计学意义（MD= 1.21，95%CI：1.15～1.28，P＜0.000 01），见图2。

2.4.2 术后愈合时间共纳入9项[6,8-11,13,15-17]RCT研究，共1116 例患者，各研究间的异质性较大（I2=94%，P＜0.000 01），因此采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，使用骨瓜提取物患者术后愈合时间比未使用骨瓜提取物患者的时间缩短，差异有统计学意义（MD=-1.44，95%CI：-2.00～-0.88，P＜ 0.000 01），见图3。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

表2 研究偏倚风险评价结果(分)

2.4.3 VAS 评分共纳入6 项[7-9,12,14,16]RCT 研究，共830 例患者，各研究间的异质性较大（I2=97%，P＜0.000 01），因此采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，使用骨瓜提取物患者的VAS 评分低于未使用骨瓜提取物患者的VAS 评分，差异有统计学意义（MD=-1.49，95%CI：-2.14～-0.84，P＜0.000 01），见图4。

2.4.4 不良反应在纳入的13 项[5-17]RCT 研究中，仅有4 项[5,8,12,13]RCT 研究中报告了不良反应，其余研究均未描述。4 项RCT 研究中，共582 例患者，其中对照组发生不良反应的患者为39 例，治疗组为22 例，治疗组的安全性与对照组相比无差异或优于对照组。由于纳入文献较少，因此未进行Meta 分析。

2.5 敏感性分析

采用模型转换（随机效应模型转换为固定效应模型）和去除较高的文献对患者术后功能恢复情况、术后愈合时间、VAS 评分进行敏感性分析，所有结果均未发生改变，各指标效应量变化不大，表明本次Meta 分析结果比较稳定。

2.6 发表偏倚

采用漏斗图对患者术后恢复情况的偏倚性进行监测，结果提示不存在发表偏倚，如图5所示。

3 讨论

骨瓜提取物由葫芦科甜瓜的成熟种子、新鲜的冷冻猪四肢以及游离氨基酸等组成的复合制剂，其通过对钙、磷进行调节，增殖成骨细胞，有利于骨钙沉积，使解热镇痛作用增强[18]，以利于骨折修复，缩短愈合时间，缓解疼痛症状等。

图2 骨瓜提取物组与非骨瓜提取组术后功能恢复情况的Meta 分析

图3 骨瓜提取物组与非骨瓜提取组愈合时间的Meta 分析

图4 骨瓜提取物组与非骨瓜提取组VAS 评分的Meta 分析

本文所纳入的研究中给药途径基本以静脉注射为主，所用剂量一般为50～100 mg/d，所用疗程为20～30 d。本文Meta 分析结果显示，使用骨瓜提取物组患者的愈合时间、VAS 评分均低于未使用的患者和使用骨肽注射液组，而其恢复率高于未使用的患者和使用骨肽注射液组，因此说明骨瓜提取物能够缩短骨折患者愈合时间，缓解患者疼痛，提高患者术后功能恢复情况，改善患者身体状况，可能会缩短住院时间，从而降低患者住院成本。

虽然，本研究Meta 分析有严格的纳入与排除标准，且只选用RCT 研究，但是仍然存在一些局限性：1）术后愈合时间和疼痛评分存在较高的异质性，分析其来源可能与所选患者的性别、骨折位置不同、给药剂量不同和疗程等因素有关，但是由于研究数据不全或者文献数量较少，因此没有进行亚组分析。当然术后愈合时间和VAS 评分异质性过高，可能会对结果造成一定影响，为降低这种风险采用随机效应模型。2）在所选RCT 研究中只有4 篇研究提到不良反应，其中1 篇研究表明安慰剂组与治疗组之间没有统计学差异，3 篇文献显示治疗组的不良反应发生率低于安慰剂组，且差异有统计学意义。但是由于这4 项研究中提到不良反应的各个指标不同或者

图5 骨瓜提取物组与非骨瓜提取物组愈合情况偏倚性分析

是有相同的指标但是研究数量太少，导致无法进行合并分析。3）骨瓜提取物价格高于骨肽注射液或者高于未使用的患者，缺乏药物经济学研究数据，需要进一步研究。

综上所述，当前数据显示患者骨折术后应用骨瓜提取物能提高功能恢复情况，缩短愈合时间，缓解患者术后疼痛症状，且不会增加不良反应的发生，但是受纳入研究数量与质量的限制，上述结论还需更多高质量研究的验证。同时建议能够加入药物经济学的研究，以便为其在临床上的应用提供一定依据。