丙型肝炎治疗的药物经济学评价中Markov模型的应用综述

员浩雅 王亚辉 孙晓杰

丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起的一种起病隐匿的慢性疾病。据世界卫生组织统计，全球约7100 万人感染HCV[1]。根据2006年全国血清流行病学调查数据，我国约有1000 万例HCV 感染者[2]。丙型肝炎病毒会引起丙型肝炎，其慢性转归会发展成为肝硬化和肝癌，造成了严重的公共卫生问题。

丙型肝炎治疗的终点指标是持续免疫学应答率（SVR）。在直接抗病毒药物（direct-acting antivirals,DAAs）上市前，丙型肝炎治疗的标准方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）治疗。该方案可应用于所有基因型的HCV 感染且无治疗禁忌证的患者， 但治疗周期长，易发生不良反应[3]。2013年，随着DAAs 药物的上市，丙型肝炎治疗进入新的阶段。这类药物大幅提高了SVR，且治疗周期短，不良反应少[4]。

目前，我国已经批准了多个DAAs 新药上市。然而，这类药物价格昂贵，会对患者及卫生系统造成严重的经济负担。在有限的资源下，如何合理有效地进行药物经济学评价十分重要。Markov 模型能较好地反映疾病的进展过程，预测其长期治疗成本和治疗效果，广泛应用于慢性疾病的成本-效果分析。然而，在模型研究中，不同的模型结构和假设、参数设置都会对结果造成影响。因此，本研究通过对已发表的模型研究进行文献综述，梳理和总结其模型结构、参数设置以及结果分析方法，以期为国内同行开展DAAs 药物经济学评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

本研究纳入新一代DAAs 药物，主要包括复方莱迪帕韦索非布韦片、奥比帕利达塞布韦、达拉他韦阿舒瑞韦、艾尔巴韦格拉瑞韦片、索磷布韦维帕他韦片。在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台以丙型肝炎、直接抗病毒药物、药物经济学评价、成本-效果等关键词进行检索。在PubMed、Medline、Embase 等英文数据库以hepatitis c、HCV、direct antiviral agents、economic evaluations、cost-effectiveness 等为关键词进行检索。检索日期限定在2013年1月1日至2018年12月31日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化；治疗方案为新一代DAAs 药物；研究结局为增量成本-效果比（ICER）；研究类型为药物经济学评价。

排除标准：综述文献；没有采用Markov 模型；合并其他病毒感染。

2 结果

初步检索共获得文献502 篇，在排除重复文献后实际为278 篇。通过阅读文献题目和摘要，排除242 篇，对剩下的36 篇文献进行全文阅读，最终纳入18 篇文献。有10 篇来自于发达国家[5-14]；其他8 篇[15-22]来自发展中国家，其中与中国相关的文献为6 篇[15-20]。发展中国家的研究都是近1年内的，比发达国家的同类研究要延迟2～3年。

2.1 模拟队列的特征

不同的研究队列特征有所不同。在起始年龄上，大多数研究采用平均年龄，只有1 篇文献采用年龄组的形式进行模拟[9]。在治疗历史方面，有7 项研究只针对初治患者[6-7,17-21]，其他研究均包括初治和经治患者。在发展中国家的研究中，基本都假设队列为初治患者。所有研究均对基因1 型进行了分析；少部分研究包含多种基因型[5,12]，还有研究将基因1 型的亚型纳入模型[7,9]。在肝硬化程度方面，所有研究均包括有肝硬化状态和无肝硬化状态。除此之外，有的研究还根据患者对干扰素的耐受性进行分组模拟[7]。

图1 DAAs 治疗丙型肝炎的经济学评价相关文献筛选过程

2.2 模型的结构和假设

研究均通过构建Markov 模型模拟丙型肝炎各治疗方案的长期累积成本和效果。为准确反映HCV 治疗的长期价值，模拟时限设置为终身。模型循环周期有所差异，根据国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）的建议，短周期比长周期得到的结果更加准确，因此最好使用短周期（以月或周为单位）[23]。本研究纳入文献中，有2篇文献将周期设置为1周[5,12]，1 篇文献为6 个月[18]，其他研究均为1年。

2.2.1 疾病状态模型的起始状态为慢性丙型肝炎的早期疾病状态，有5 项研究将其分为慢性丙型肝炎（CHC）和肝硬化（CC）[6,11,14,17,19]，1 项研究分为轻度纤维化、中度纤维化、肝硬化[8]；其他研究均根据METAVIR 纤维化评分系统分为五种状态：F0、F1、F2、F3、F4。METAVIR 评分系统可以准确地定义丙型肝炎的早期自然史，而且几乎所有的DAAs药物临床试验都按照METAVIR 评分提供疗效结果。

丙型肝炎的疾病进展状态有失代偿肝硬化（DC）、肝癌（HCC）、肝移植（LT）、死亡（Death）。考虑到肝移植第一年和第二年及以后的治疗成本、健康效用值有很大差异，因此将肝移植分为两部分：第一年（PT）、第二年及以后（PLT）。但是，有部分研究没有涉及到肝移植状态[15,17,19]，主要是考虑到在研究背景下肝移植为小概率事件，因此不纳入模型。除此之外，还有研究将失代偿肝硬化[9,13,19]、肝癌[8-10,19]也按第一年和第二年及以后各划分为两部分。

2.2.2 模型结构和假设模型分为两个部分：治疗期间和治疗结束后。假设在治疗期间各疾病状态不发生进展。治疗结束后，没有实现SVR 的患者按照丙型肝炎的自然史发生进展：可能会保持在原来的状态，进展为失代偿肝硬化或者肝癌，或者死亡。在实现SVR 的情况下，对于F0～F3状态的患者，可以看作自然健康人群，不会发生任何进展。对于F4状态的患者，在达到SVR 后进展为失代偿性肝硬化或者肝癌的可能性显著减少；但是仍然有进展为DC和HCC 的可能。部分研究认为，F3状态实现SVR后也可能进展为失代偿肝硬化和肝癌[15]。另外，有研究假设，F3、F4状态实现SVR 后会恢复到比较轻的肝纤维化状态[9,16]。

2.2.3 其他相关假设还有一些其他相关假设。在干扰素治疗方案中，不良反应对患者生命质量的影响很大。在纳入的研究中，只有8 项研究包括了不良反应事件[5,8,10,12,14,16,18,20]。除了不良反应事件，治疗终止率也是需要关注的因素；因为在干扰素治疗方案中，有很多患者因为药物不耐受终止治疗。只有8 项研究考虑到治疗终止率[5,10-12,17,19,21-22]。另外，有4 项研究模拟了再次感染[6,8-9,16]，所有研究均没有对再次治疗进行模拟。

2.3 模型参数

2.3.1 转移概率转移概率是指每一个周期内患者从一种疾病状态转移到另一种状态的可能性。确定转移概率的方法通常是根据临床研究和流行病学研究进行计算和调整[24]，现已有关于丙型肝炎转换概率估计的研究。在纳入的文献中均直接采用此类研究结果进行分析。

2.3.2 丙型肝炎治疗相关成本已有研究多从政府卫生管理部门以及支付方的角度出发。丙型肝炎治疗成本通常只考虑直接医疗成本，包括各慢性丙型肝炎疾病状态的成本以及治疗费用；其中，治疗费用包括药物费用、检测费用、不良反应治疗费用。大部分文献没有考虑到不良反应引起的费用；有研究表明，在考虑健康效果的时候已经考虑到了不良反应的影响，如果在计算成本的时候考虑，会出现双重计算的错误[15]；还有研究认为，不良反应发生率极小，不会引起很大的费用，因此不纳入成本[11]。成本的贴现率一般为3%或者5%。

2.3.3 治疗效果治疗疗效指标为SVR。药物的SVR 取决于基因型、是否肝硬化、治疗历史等。在纳入的研究中，有1项研究的SVR来自Meta分析[12]，1 项研究来自真实世界数据[15]，其他均来自于最新的临床试验。

2.3.4 健康效用值研究均采用健康效用值衡量各疾病状态的生存质量。大部分研究都考虑到了治疗期间药物不良反应尤其是干扰素对生命质量的影响，对治疗期间的效用值进行设定，即效用值减少。在患者治疗达SVR 后，效用值就会相应地增加；有些研究甚至假设患者达到SVR 后跟自然人群一样，具有相同的生存质量[5,13]。

2.4 模型分析

2.4.1 基础分析在结果分析中，所有研究均报告了各治疗方案的长期治疗成本（cost）、生命年（LYs）、质量调整生命年（QALYs）以及ICER。从研究结果可以看出，相对于PR 方案，DAAs 药物均有成本-效果优势；但是关于哪种DAAs 药物更有经济性没有一致的结论。除此之外，纳入的研究均对结果进行了亚组分析。例如，有研究得出肝硬化患者的ICER 比非肝硬化的要高[6,21]，还有研究认为男性患者的ICER 值相对更高[5]。因此，在条件允许的情况下，建议对性别、年龄、肝纤维化程度等人群特征进行亚组分析。

2.4.2 敏感性分析ISPOR 推荐采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析对参数进行不确定性分析[25]。所有研究都进行了这两项分析。从各研究的敏感性分析结果来看，对成本-效果结果影响最大的参数主要是成本[5-7,9,10,12,14-16,20]、SVR[5,7,9-13,16,19]、达到SVR后各状态的效用值[5,13,15]和贴现率[14-15,18-19]，说明这些参数的准确性对分析结果意义很大。

2.4.3 模型校正与验证在循环周期长的情况下，推荐使用半周期校正[26]；但是在纳入的文献中，只有2 项研究进行了半周期校正[11,17]。另外，对模型恰当的验证可以证明模型假设是否符合客观现实，但仅有5 项研究对模型进行了验证[5,7,10,12,15]。

3 讨论

本研究发现，研究使用的模型结构都很相似。丙型肝炎的早期阶段都根据METAVIR 纤维化评分进行定义；疾病进展期包括失代偿肝硬化、肝癌、肝移植、死亡。但是，有的研究没有考虑肝移植状态，主要是考虑到研究背景下肝移植的可能性比较小[15]。另外，有研究考虑到进展期各状态第一年和第二年及以后的死亡率、效用值及成本的不同，分别设为两种状态。这样的模型就比较符合临床实际情况。

目前的研究模型仍存在一些缺陷。首先，HCV治疗会避免传染给他人，从而减少健康损失和治疗成本。但所有的研究都没有对HCV 治疗在预防传播方面的获益进行分析，这会低估HCV 治疗的价值。另外，很多研究没有考虑到治疗相关不良事件的发生以及中途终止治疗的情况。同时，大部分研究没有考虑到治疗成功后再次感染的可能性。除此之外，所有研究都没有考虑到间接的经济获益，如减少了生产力的损失，这也会导致对HCV 治疗价值的低估。因此，未来的模型应该纳入丙型肝炎治疗的间接效益，以更好地反映丙型肝炎治疗的价值。

模型参数对于成本-效果分析结果影响很大，尤其是贴现率、药物成本、实现SVR 后的效用值和SVR。很多研究的SVR 来自参考文献，只有很少的数据来源于真实世界数据。在中国的6 篇文献中，仅有1 篇文献的效果数据来源于真实世界数据。对于丙型肝炎的SVR，应该结合大型的临床试验和真实世界数据综合分析、估计特定人群的SVR。对于效用值，中国的研究全部来自于国外的文献，因此在我国需要对肝脏相关疾病状态进行生命质量测量，为今后的研究提供更加精确的数据支持。对于丙型肝炎患者的治疗成本，实际费用相差很大，可以在今后利用大样本数据得出患者的实际费用情况。此外，由于各个国家的经济发展水平不同，成本和健康效果的贴现率也存在一定差异，这在各国药物经济学评价指南中都有相关比较权威的建议。

大部分发达国家都有特定的成本-效果阈值，以确定某个新的药物或者治疗方案是否有经济学价值。目前，我国卫生系统尚未规定明确的阈值，而是采用世界卫生组织（WHO）推荐的1～3 倍人均国内生产总值（GDP）作为价值标准。因此，未来应该结合社会经济以及卫生系统等多个方面的背景，制定适应我国的阈值范围。

4 结论

大部分丙型肝炎治疗的DAAs 药物经济学评价使用相似的Markov 模型，由于未考虑到丙型肝炎治疗在预防疾病传播方面的价值及其间接的经济效益，可能会低估丙型肝炎治疗的价值。因此，今后的模型应该考虑到HCV 治疗在预防传播方面的价值，以及治疗的间接经济效益。同时，未来需要开展更多的相关研究，包括丙型肝炎自然史、各疾病状态相关成本、健康效用值的测量等，以优化模型提高模拟结果的准确性，为相关决策者提供科学的决策依据。