葛酮通络胶囊治疗缺血性脑卒中的药物经济学评价※

孟淑辉 宫彤林 欧阳汉霖 李先鑫 秦 健 李晓亮

脑卒中是世界范围内导致人类死亡的第二原因[1]和首位致残病因[2]。全球疾病负担（global burden of disease,GBD）2013年研究表明，中国的缺血性脑卒中年平均发病率为 145.5/10 万人，复发率高达8.47%[3-4]。根据相关指南和循证医学提示，缺血性脑卒中早期给予规范治疗与其预后呈正相关[5]。目前，缺血性脑卒中的治疗主要包括手术治疗和药物治疗，但患者个体差异及手术费用等原因的限制，致使手术治疗难以达到预期效果，故治疗重点多以药物为主。尤其是近年来人们利用中药多靶点、多途径的治疗优势，中西医联合应用起到了标本同治的作用[6]。大量研究也证实了中医药具有抗血小板、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞等药理作用[7-10]。

葛酮通络胶囊是由葛根提取制备的现代中药制剂，葛根总黄酮作为其主要有效成分[11]，具有活血化瘀通络的作用，常用于治疗缺血性脑卒中恢复期的治疗。几项临床研究也证实了葛酮通络胶囊在治疗缺血性脑中风等方面具有较好的疗效[12-13]。随着医药卫生体制改革和药品支付制度的深入发展，葛酮通络胶囊的药物经济学价值在临床实际治疗中得到了最大程度的体现，对此开展其药物经济学评价研究是非常的必要。故本研究从医疗保险支付角度出发，比较其与银杏叶滴丸治疗缺血性脑卒中患者的成本-效果和成本-效用，旨在为临床应用与准入决策提供科学依据，以更好地对卫生资源进行科学、合理的配置。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究数据来源于《葛酮通络胶囊治疗缺血性脑卒中药物经济学评价研究》（安徽九方药物研究院有限公司企业内部资料），研究对象为全国10 家省市级医院已确诊的缺血性脑卒中患者，共计440 例。时间为2012年5月至2013年5月。其中葛酮通络胶囊治疗队列288 例，银杏叶滴丸治疗队列152 例。两队列患者在性别、年龄、身高、基线神经功能缺损程度（NIHSS）评分方面比较，差异有统计学意义。见表1。

1.2 研究对象

采用流行病学前瞻性队列设计，首先根据葛酮通络胶囊不同地区的销售情况选择目标医院；其次，根据不同医院的等级采用多阶段抽样方法获得所需参研医院；最后，将参加本医院中临床确诊的缺血性脑中风恢复期患者作为研究对象，并根据临床实际诊治过程中自然给予葛酮通络胶囊和银杏叶滴丸治疗。

表1 两治疗队列患者人口统计学特征及疾病情况比较

1.3 观察时间

根据缺血性脑中风临床分期和转归特点，本次药物经济学评价研究观察时间为90 d，分别于入组时（0 d）、发病后30 d 和发病后90 d 填表。

1.4 评价指标与方法

1.4.1 效果指标Rankin 修订量表评分（mRS）、日常生活活动能力量表（Barthel 指数）和Barthel 指数。

1.4.2 效用指标及其评估方法效用指标为质量调整生命年（QALYs）。生命质量相关数据采用欧洲五维健康量表（EQ-5D）测量。测量方法为患者分别在入组后当天、入组后第30 天和入组后第90 天随访时如实填写EQ-5D。换算公式如下：效用值U=1－（0.152+0.075×M2+0.418×M3+0.05×S2+0.102×S3+0.044 × U2+0.133 × U3+0.080 × P2+0.194 ×P3+0.063×A2+0.112×A3）。其中，M2～A3为10 个主要的变量，M2、S2、U2、P2、A2为1 分别表示行动、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/抑郁处于第2 水平，其他为0；M3、S3、U3、P3、A3为1 分别表示行动、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/抑郁处于第3 水平，其他为0。

1.5 成本确认与测量

本次研究药物经济学评价的成本包括直接成本和间接成本，隐性成本由于难于估计本次研究不予考虑。直接医疗成本多通过收集患者的医院收费单据获得，包括挂号费、诊疗费、药费、检查费、住院费、手术费、护理费和材料费等成本；直接非医疗成本多是通过对患者或患者家属调查获得，包括交通费、食宿费、营养费等成本；间接成本多指患者因病耽误自身工作或家庭成员的工作成本，包括患者工资损失及其家属工资损失。

1.6 评价方法

本研究运用成本-效果分析（CEA）和成本-效用分析（CUA）对葛酮通络胶囊和银杏叶滴丸治疗缺血性脑卒中急性期患者患者进行药物经济学评价；同时，使用增量成本-效果比（ICERs）和增量成本-效用比（ICURs）表示经济学评价结果。药物经济学评价中存在较多不可控的因素，尤其是对于大多数参数测量较难准确，导致分析结果的不确定性，所以应及时对研究中不确定的因素进行敏感性分析。

1.7 统计学分析

本研究数据使用SAS 9.3 软件进行统计分析。定量指标的描述主要计算例数（N）、均数（Mean）、标均差（SD）、中位数（Median）、最小值（Min）和最大值（Max）；分类指标的描述使用各类的例数（N）和百分数（%）；根据分析指标的分布情况进行选择，如数据资料若符合正态分布，则可以采用参数检验进行分析，如数据资料不符合正态分布且经进一步数据转换后仍不能符合参数检验的要求，则采用非参数检验进行分析。所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 效果分析

表2为发病后第30 天和第90 天两组队列患者不同效果指标与基线时相比的变化情况。统计分析结果显示，葛酮通络胶囊队列mRS≤2 的比例在第30 天时相比于基线比银杏叶滴丸队列多提高2.79 个百分点（9.37% vs.6.58%）；在第90 天时多提高3.82 个百分点（16.32% vs.12.50%）。葛酮通络胶囊队列Barthel指数≥75 分比例在第30 天时相比于基线比银杏叶滴丸队列多提高1.17 个百分点（9.72% vs.8.55%）；在90 天时多提高5.17 个百分点（17.01% vs.11.84%）。葛酮通络胶囊队列NIHSS 评分在第30 天时相比于基线降低3.78 分，略低于银杏叶滴丸队列的4.24 分，但到第90 天时，葛酮通络胶囊队列NIHSS 评分相比于基线降低7.17 分，高于银杏叶滴丸队列的6.44 分。

表2 不同时间两组队列患者效果指标与基线时差值比较

表3 两组患者治疗前后效用值变化及获得QALYs 比较(±s)

表3 两组患者治疗前后效用值变化及获得QALYs 比较(±s)

治疗队列 效用值 治疗前 治疗后 差值 修正差值 QALYs 葛酮通络胶囊 0.68±0.18 0.81±0.17 0.13±0.09 0.1387±0.066 0.03418 银杏叶滴丸 0.72±0.24 0.84±0.21 0.12±0.09 0.1301±0.067 0.03206 F 值 18.0367 2.50 2.88 1.04 1.04 P 值 ＜0.001 ＞0.05 0.0571 ＞0.05 ＞0.05

2.2 效用分析

通过EQ-5D 测量患者效用值变化，通过90 天的治疗，葛酮通络胶囊治疗队列患者效用值平均从基线时的0.68 提高到0.81，提高0.1387 分，略高于银杏叶滴丸治疗队列的0.1301 分。两治疗队列QALYs分别为0.03418 和0.03206。见表3。

2.3 成本分析

90 天观察期内葛酮通络胶囊治疗队列患者的人均成本（4660.3 元）高于银杏叶滴丸治疗队列（4489.1 元）。本研究所使用的人均成本由观察期内实际发生的治疗缺血性脑卒中各项费用汇总后计算得出，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本，具体成本构成见表4。

表4 两治疗队列患者观察期内人均 成本构成[元,(s)]

表4 两治疗队列患者观察期内人均 成本构成[元,(s)]

成本 葛酮通络胶囊 银杏叶滴丸 直接医疗成本 挂号费 10.6(6.7) 6.0 (4.4) 观察药物成本 1224.2(478.0) 640.5(279.9) 其他药物成本 270.5(1324.3) 234.7(292.5) 实验室检查费 70.2(135.5) 3.8(26.4) 其他费用 105.7(160.2) 99.6(102.2) 直接非医疗成本 899.7(1016.4) 1260.0(1194.9) 间接成本 2079.4(3417.0) 2244.5(1972.4) 总成本 4660.3(3338.0) 4489.1(3168.9)

2.4 成本-效果和成本效用分析

根据以上研究结果可知，对于缺血性脑卒中恢复期90 天的治疗，葛酮通络胶囊治疗队列相比于银杏叶滴丸治疗队列，成本略高，但获得更多的QALYs，且在改善患者mRS、Barthel 指数和降低NIHSS 评分上均具有一定的优势。

成本-效果分析显示（表5），mRS≤2 比例、NHISS 评分和Barthel 指数≥75 分比例三种效果指标的ICERs 分别为44.8、234.5 和33.1。即每增加1 个百分点的mRS≤2 比例，只需多花费44.8 元；NHISS评分每减少1 个，只需多花费234.5 元；每增加1 个百分点的Barthel 指数≥75 分比例，只需多花费33.1 元。

表5 不同效果指标的成本-效果分析

根据表6成本-效用分析结果显示，ICURs 为80754.7 元／QALYs，即每多获得1 个QALY，葛酮通络胶囊治疗队列患者平均比银杏叶滴丸治疗队列患者多支付80754.7 元。根据世界卫生组织（WHO）的建议，所增加的成本是值得的，葛酮通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期相比于银杏叶滴丸具有一定的成本-效用。

表6 QALYs 成本-效用分析

2.5 敏感性分析

药物经济学研究中的数据具有不确定性，对分析结果会产生影响，因此需要进行敏感性分析。本次研究对一些关键参数在原有基础上变动±8%进行发病后90 天单因素敏感性分析，分析结果以旋风图表示。

2.5.1 影响成本-效果的主要参数图1结果表明，影响NHISS 评分成本-效果较显著的变量是间接成本、直接非医疗成本、观察药物成本和mRS≤2 比例；当银杏叶滴丸队列患者人均间接成本提高8%或葛酮通络胶囊队列患者人均间接成本降低8%时，葛酮通络胶囊与银杏叶滴丸治疗方案相比具有绝对优势。同样，影响NHISS 评分比例成本-效果较显著的变量是NIHSS 评分改善值、间接成本、直接非医疗成本、观察药物成本（图2）；当银杏叶滴丸队列患者人均间接成本提高8%或葛酮通络胶囊队列患者人均间接成本降低8%时，葛酮通络胶囊与银杏叶滴丸治疗方案相比同样具有绝对优势。图3结果表明，影响Barthel 指数≥75 分比例成本-效果较显著的变量是间接成本、直接非医疗成本、观察药物成本；当银杏叶滴丸队列患者人均间接成本提高8%或葛酮通络胶囊队列患者人均间接成本降低8%时，葛酮通络胶囊与银杏叶滴丸治疗方案相比具有绝对优势。

图1 mRS≤2 比例成本-效果敏感性分析

图2 HINSS 评分改善成本-效果敏感性分析

图3 Barthel 指数≥75 分比例成本-效果敏感性分析

图4 QALYs 成本-效用敏感性分析

2.5.2 影响成本-效用的主要参数由旋风图4可知，影响成本-效用较显著的变量是QALYs、间接成本、直接非医疗成本和观察药物成本。当银杏叶滴丸队列患者QALYs 平均提高8%或葛酮通络胶囊队列患者QALYs 平均降低8%，葛酮通络胶囊治疗方案相对于银杏叶滴丸治疗方案已成为成本高、效用差的方案；当银杏叶滴丸队列患者人均间接成本降低8%或葛酮通络胶囊队列患者人均间接成本提高8%，葛酮通络胶囊治疗方案相对于银杏叶滴丸治疗方案每多获得1 个QALY 需要多付出的成本已高于3 倍人均GDP；从观察药物成本来看，即使葛酮通络胶囊成本提高8%或银杏叶滴丸成本降低8%，葛酮通络胶囊治疗方案相对于银杏叶滴丸治疗方案每多获得1 个QALY 需要多付出的成本依然低于3 倍人均GDP。

3 讨论

本次葛酮通络胶囊药物经济学评价研究结果表明，与银杏叶滴丸相比，葛酮通络胶囊治疗缺血性卒中恢复期患者效果更好，在mRS、NIHSS、BI 指数改善方面，葛酮通络胶囊优于银杏叶滴丸，且可获得更多的QALYs。虽然，90 天的恢复期治疗中葛酮通络胶囊队列患者的人均治疗成本高于银杏叶滴丸队列（ΔC=171.2 元），但mRS≤2 比例升高、NHISS评分降低和Barthel 指数≥75 分比例提高的ICER 分别只有44.8、234.5 和33.1 元。葛酮通络胶囊相对于银杏叶滴丸，提高1 个百分点的mRS≤2 比例仅需多花费44.8 元，降低1 个NIHSS 评分仅需多花费234.5 元，提高1 个百分点的Barthel 指数≥75 分比例仅需多花费33.1 元。ICUR 为80 759.4 元/QALYs，低于3 倍的我国GDP。从社会角度来看，在缺血性脑卒中恢复期的治疗中，葛酮通络胶囊相比于银杏叶滴丸效果更好，同时也具有相对高的临床应用价值，具有一定的成本-效果和成本-效用优势。

鉴于各种原因，本研究也存在一定不足之处。首先，样本量相对不足，可能对研究结果造成一定的偏差；其次，从药物经济学评价考虑，当以QALYs作为效用指标进行评估，观察时限偏短，不能按照患者疾病和治疗进展完整计算QALYs，只能用短期数据来评估，存在一定的局限性。因此，在后期的临床研究中，还需要通过严谨、科学的试验设计和质量控制，对葛酮通络胶囊做进一步的研究，为临床合理用药提供依据和参考。