注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗 转移性乳腺癌的成本-效用分析

郭婉婕 陈文东 官海静 赵雨铭 韩 晟*

全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，乳腺癌是女性最常见的癌症，年龄标化率达每10 万人中有21.6 例[1]。全国肿瘤登记中心数据显示，2013年乳腺癌是大、中等城市女性发病率最高的癌种，小城市女性乳腺癌发病率在所有癌症中排名第二[2]。由于乳腺癌早期症状并不典型和筛查普及度不够，国内乳腺癌确诊时临床分期通常较晚，即使在接受根治性手术患者中仍有30%～40%患者发展为转移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）[3]。MBC 患者的生存预后较差，中位生存期为2～3年[4]。紫杉醇是治疗MBC 的重要基础药物。紫杉醇治疗MBC 的临床疗效在国内外均得到广泛的临床验证，国内外临床指南均推荐紫杉醇作为治疗MBC 的一线药物[5-6]。

最初上市的普通紫杉醇水溶性较差，治疗前需使用有机溶剂溶解。由于有机溶剂在体内降解时会释放组胺，约20%患者发生I 型变态反应，需要临床监控和处理[7]。同时普通紫杉醇滴注给药时间通常大于3 h，治疗MBC 需要住院给药，不适合在国内三甲医院日间病房给药。白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）是紫杉醇与人血白蛋白相结合的新型制剂，其采用白蛋白作为人体疏水性分子的自然载体，在治疗过程中可避免使用有机溶剂，还可提高紫杉醇的最大耐受剂量和在人体中的吸收、转运及药物利用度，增强紫杉醇的疗效。由于nab-PTX 具有治疗前不需预处理、输注时间短、患者耐受性较好、可以在日间病房给药、临床疗效显著等诸多优势，与普通紫杉醇相比较能更好地满足患者的治疗需求，已得到临床治疗指南和英国、加拿大和澳大利亚等发达国家医疗保险机构的推荐[8-10]。

nab-PTX 于2013年9月在中国上市。上市以来，nab-PTX 的治疗优势已在国内MBC 患者中得到广泛验证。国内MBC 患者接受nab-PTX 治疗后肿瘤应答总有效率比普通紫杉醇高出一倍[11]，临床上采用nab-PTX 代替普通紫杉醇的趋势明显。因多西他赛（DTX）也是国内治疗MBC 的主流化疗药物，本研究就nab-PTX 和DTX 对MBC 患者的健康结果和直接医疗费用的影响进行分析，为MBC 治疗方案的选择和医疗保险准入政策的制定提供参考。

1 资料与方法

本研究设计为成本-效用分析。通过构建成本-效用模型，模拟国内MBC 患者在nab-PTX 治疗下每三周给药一次（Q3）和DTX Q3 方案下的终生健康结果和直接医疗费用，从国内医疗费用支付角度评估nab-PTX Q3 治疗模式相对于DTX Q3 治疗模式的成本-效用。

1.1 成本-效用模型结构

本研究以国内MBC 患者作为模型队列，采用决策分析设计，构建马尔可夫模型[模型包括三种健康状态：疾病无进展生存（progression-free survival,PFS）、疾病进展后生存（progressive disease survival,PDS）和死亡]，模拟MBC 患者在nab-PTX Q3 和DTX Q3 两种治疗方案下的疾病进展和生存。由于MBC 的疾病进展速度较快以及患者生存预后较差，以月为周期长度，模拟时间长度设置为终生。马尔可夫模型通过模型中三种健康状态在每个周期的转换月风险（PFS 进展为PDS；PDS 进展至死亡）、健康状态对应的生命质量和直接医疗费用，计算两种治疗模式下每个周期的生存时间、生命质量调整年（quality-adjusted life year,QALY）和直接医疗费用，然后累计求和所有模拟周期的结果。尽管MBC 患者生存时间较短，本研究也按照《中国药物经济学评价指南》的建议，对模型中的健康结果和费用按照年率3%进行贴现[12]。本研究构建的成本-效用模型结构如图1所示。

1.2 模型参数估算

本研究构建的成本-效用模型输入的主要参数包括模型队列特征参数、两种治疗方案临床疗效参数、不良反应参数、生命质量参数以及直接医疗费用参数。参数估算的主要数据来源是通过检索中英文文献数据库获取的相关发表文献。文献检索的中文数据库包括中国期刊全文数据库、万方数据知识服务

图1 nab-PTX Q3 与DTX Q3 治疗中国MBC 患者的成本-效用模型结构

平台、中文期刊全文数据库以及中国生物医学文献数据库；英文文献检索的数据库包括 WEB OF SCIENCE、MEDLINE 以及EMBASE。本研究根据模型参数的定义制订检索策略，为了保证文献的时效性，本研究设定的检索时间为2008年5月至2018年5月。参数估算方法具体如下：

1）通过检索获取国内观察性研究报告MBC 患者的平均体表面积，结合两种治疗方案治疗周期单位体表面积的治疗剂量以及治疗药物的单价，计算每个治疗周期的药物治疗成本；

2）临床疗效参数估算的数据来源为现有的高质量的随机对照试验。利用检索到的4 项比较nab-PTX Q3 和普通紫杉醇的随机对照试验[13-16]和5 项比较DTX Q3 和普通紫杉醇的随机对照试验[17-21]报告的中位PFS 和中位总生存（overall survival,OS），采用间接比较方法估算nab-PTX Q3 方案相对于DTX Q3方案的相对临床疗效（疾病进展相对风险比和疾病进展后的死亡风险比）。DTX Q3 治疗方案的绝对临床疗效参数（疾病进展月风险和疾病进展后的月死亡风险）则按照间接比较纳入的随机对照试验报告的DTX Q3 试验组的中位PFS 和中位OS，假设疾病进展和进展后的生存符合指数曲线，按照指数生存公式[S（t）=e-t]分别计算疾病进展月风险和疾病进展后的死亡风险，然后采用单组荟萃分析方法对多个随机临床试验推算的结果进行整合。

3）纳入临床疗效评估的随机对照试验也用于估算两种治疗方案的治疗剂量、治疗周期数，以及严重不良反应分布。

由于国内缺乏MBC 患者生命质量的研究，本研究利用一项英国MBC 生命质量研究估算生命质量模型参数。该项研究根据患者的生命质量、疾病进展状态，以及治疗导致的不良反应构建线性回归公式，用于预测MBC 患者的生命质量[22]。本研究利用该公式结合已获取的严重不良反应分布参数，分别估算两种方案治疗期间PFS 和PDS 状态下的生命质量。为了校正英国和中国患者基线生命质量差异，本研究利用中国[23]和英国[24]年龄相匹配的普通人群生命质量比值对生命质量预测结果进行校正，使预测结果更符合国内患者的生命质量。模型费用参数包括两种治疗模式的药品成本、给药费用、治疗严重不良反应费用，以及PFS 和PDS 期间的疾病管理费用。药品成本按照患者体表面积、每周期治疗剂量（nab-PTX Q3 方案：260 mg/m2），以及nab-PTX单价（¥3350/100 mg）和DTX 单价（¥1404/20 mg）进行核算。DTX Q3 方案的给药费用是按照国内文献报告的住院治疗DTX 的费用剔除DTX 的药品成本后核算[25]。nab-PTX 在国内三甲医院的给药约30%在日间化疗病房进行[25]，因此，nab-PTX Q3 方案给药费用的核算同时参考了国内三甲医院日间化疗成本与住院化疗成本。通过咨询专家获取治疗严重不良反应的药物和治疗时间，按照国内一家三甲医院制订的医疗服务项目及药品价格，核算每种严重不良反应治疗管理费用，再结合两种治疗模式下的严重不良反应分布比例，采用加权求和的方式估算两种模式下每个治疗周期不良反应的治疗管理费用。PFS 和PDS 的医疗管理费用参数的数据来源为国内两项评估曲妥珠单抗治疗乳腺癌的成本-效用研究[26-27]，并结合国内通货膨胀率，校正为2018年费用。模型参数估算结果见表1。

1.3 成本-效用分析

本研究采用2013 版微软电子表格软件（Microsoft Excel）构建成本-效用模型，利用估算的模型参数，进行以下成本-效用分析。首先，本研究采用模型参数的基线值分析基本情况，分别估算患者在两种治疗模式下的终生健康结果（生存时间和QALY）和直接医疗费用，然后采用成本-效用公式计算nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案每额外获得一个QALY 的增量成本-效用比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），并且利用WHO 推荐的成本-效用阈值[3 倍2017年国内人均生产总值（¥59 660）[85-86]]，对nab-PTXQ3相对于DTX Q3的成本-效用优势进行判断。其次，本研究通过单因素敏感性分析评估每个模型参数的不确定性（参数在95%置信区间或基线值+/-25%区间变化）对成本-效用的影响。最后，本研究采用蒙特卡罗模拟（Monte Carlo simulation）方法，结合模型参数的分布（概率参数和生命质量参数采用Beta分布，费用参数采用Gama 分布），进行概率敏感性分析。通过 10 000 次的蒙特卡罗模拟获取的nab-PTX Q3 相对DTX Q3 的ICER，确定ICER 的中位值和95%置信区间，并分别计算以1 倍、2 倍、3 倍2017年人均国民生产总值作为成本-效用阈值，计算nab-PTX Q3 相对DTX Q3 的成本-效用优势概率。

表1 nab-PTX Q3 与DTX Q3 治疗中国MBC 患者的成本-效用分析模型的模型参数估算值总结

2 结果

以相应观察性研究MBC 患者基本特征和模型参数估算结果，本研究创建的模型队列平均年龄为53.6 岁，平均体表面积为1.62 m2，每个治疗周期药物的处方剂量分别为400 mg nab-PTX（nab-PTX Q3方案）和160 mg DTX（DTX Q3 方案）。

2.1 基本情况分析

成本-效用基本情况分析估算的健康结果表明，相对于DTX Q3 方案，nab-PTX Q3 治疗方案能获得更多的生存时间。nab-PTX Q3 治疗方案可以获得更多健康收益主要原因是PFS 时间延长，在增加的总生存时间中所占比例为47.8%。同时，由于PFS 的生命质量高于PDS，nab-PTX Q3 方案可以获得更多的QALY。nab-PTX Q3 方案在PFS 期间增加的QALY在增加的总QALY 中所占比例为65.0%。成本-效用基本情况分析费用结果表明，nab-PTX Q3 治疗模式相对DTX Q3 方案节约的给药费用和严重不良反应治疗费用，可以抵消药品费用、PFS 和PDS 期间的疾病管理费用的增加，从而节约患者终生医疗费用¥4326，因此，nab-PTX Q3 相对DTX Q3 方案具有绝对成本-效用优势。见表2。

2.2 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果表明，nab-PTX Q3 方案相对于DTX Q3 方案的成本-效用ICER 值改变区间为¥3988 978～¥120 414，低于世界卫生组织推荐的成本-效用阈值（¥178 980）。在单个模型参数不确定情况下，nab-PTX Q3 方案能一直保持相对DTX Q3的成本-效用优势。同时，单因素敏感性分析结果表明，决定nab-PTX Q3 相对DTX Q3 方案成本-效用的主要模型参数包括：两种方案的治疗药物单价、治疗剂量、治疗周期数，以及nab-PTX Q3 方案的临床疗效参数。这些参数对成本-效用分析结果的改变幅度从¥-3988 978（nab-PTX Q3 方案相对于DTX Q3 方案的疾病月进展风险比）至¥120 414（nab-PTX Q3 方案相对于DTX Q3 方案的疾病进展后月死亡风险比）。见表3。

表2 nab-PTX Q3 与DTX Q3 治疗中国MBC 患者的成本-效用分析模型的基本情况分析结果

2.3 概率敏感性分析

根据10 000 次蒙特卡罗模拟的成本-效用分析结果的分布，nab-PTX Q3 相对DTX Q3 每额外获得一个QALY 的ICER 中位数为¥-73 695，95%置信区间为¥-725 202～¥178 880。如果分别以1 倍、2 倍和3倍2017 人均国民生产总值作为成本-效用阈值，nab-PTX Q3 相对于DTX Q3 具有成本-效用优势概率分别为83.6%、91.4%和97.5%；具有绝对成本-效用优势（增加健康收益的同时节约患者终生医疗费用）的概率为72.7%。见图2。

3 讨论

本研究基于已发表的国内外文献，获得国内MBC 患者的基本特征，构建成本-效用模型，分别模拟接受nab-PTX 临床常用的Q3 方案和DTX Q3 方案治疗下国内MBC 患者的终生健康结果和医疗费用。结果表明，在充分考虑模型参数不确定情况下，在国内成本-效用阈值下nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3方案始终保持成本-效用优势。

表3 nab-PTX Q3 与DTX Q3 治疗中国MBC 患者的成本-效用分析模型的单因素敏感性分析结果(元)

图2 概率敏感性分析nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 在不同成本-效用阈值下的接受曲线

本研究构建的成本-效用模型中，nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案的临床疗效以普通紫杉醇作为中间桥梁，采用间接比较方法进行估算。间接比较的数据来自9 项随机对照试验，通过荟萃分析方法分别获取两种治疗方案相对于普通紫杉醇的风险比以及风险比的标准误，计算两种治疗方案相对临床疗效的95%置信区间，从而在进行概率敏感性分析时，可以评估疗效不确定性对成本-效用分析结果稳健性的影响，进一步支持成本-效用结果的解读，可降低证据误导的概率[87]。nab-PTX Q3 治疗方案相对于DTX Q3 方案的疾病进展风险和疾病进展后死亡风险基线值均小于1，体现了nab-PTX Q3 方案的临床优势，为成本-效用分析中获得更多的健康收益奠定了基本格局。但是，两种方案的相对风险的95%置信区间表明，nab-PTX Q3 方案的临床疗效优势并没有达到显著性差异。因此，在目前的临床证据基础上进行的成本-效用评估结果，需要通过敏感性分析进一步核实和确认。

为了尽可能确保本研究是真实反映nab-PTX 相对DTX 在国内MBC 患者中的成本-效用，除了临床疗效参数的估算主要采用国外临床随机对照试验数据外，其他模型参数的估算则直接利用国内相关文献数据，或将国外文献报告的数据校正为反映国内MBC 患者的模型参数。譬如，模型MBC 患者队列特征的估算来自针对国内MBC 观察性研究；生活质量参数按照国内普通人群和国外人群的生命质量比对估算的生命质量进行校正；治疗药物成本按照国内临床处方剂量进行相应的调整；严重不良反应的治疗费用按照国内三甲医院治疗不良反应使用的医疗服务项目和药品单价进行核算；nab-PTX 的给药模式按照目前国内三甲医院日间化疗成本进行核算。类似于国外nab-PTX 方案的成本-效用分析[88]，本研究的成本-效用分析也充分考虑两种治疗方案不良反应对患者生命质量和医疗费用的影响，以及nab-PTX日间病房给药模式对医疗费用的节约作用。因此，本研究成本-效用分析的结果与国外成本-效用分析的结果比较一致，nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案在MBC 患者中表现为绝对成本-效用优势[89]。尽管本研究的成本-效用敏感性分析结果已经表明，在模型参数不确定性的情况下，nab-PTX Q3 方案一直保持对DTX Q3 方案的成本-效用优势，但是单因素敏感性分析结果发现，对成本-效用分析的结果影响最大的模型参数是nab-PTX Q3 治疗周期数和nab-PTX Q3 方案相对 DTX Q3 方案的临床疗效。考虑到这些参数的数据来源是国外的随机对照试验，可能与国内真实世界患者人群的结果存在较大差异，因此，未来十分有必要在国内MBC 人群中开展真实世界研究，按照本研究模型参数的定义收集数据，进一步验证本研究的模型参数估算结果和成本-效用分析结果。

本研究构建的成本-效用模型，在利用现有证据基础上，对nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案治疗国内MBC 患者的成本-效用进行较为全面的评估。模型模拟的临床结果符合临床逻辑并与既往研究相符，模型估算的医疗费用充分考虑nab-PTX 安全性和给药模式节约医疗费用的优势。在基本情况分析中，nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案具有绝对成本-效用优势。在概率敏感性分析中，nab-PTX Q3 方案相对DTX Q3 方案具有绝对成本-效用优势概率高达70%，值得国内临床治疗指南和医疗保险决策部门优先推荐采用nab-PTX Q3 方案治疗国内MBC 患者。