单用环孢霉素治疗特发性膜性肾病患者效果观察

薛明伟，郭更新，刘爱翔，刘倩，刘艳玲

(邢台市人民医院，河北邢台054000)

特发性膜性肾病是成人原发性肾病综合征的常见病理类型之一，具有病程长、病情自发波动大、预后差异大等特点，目前仍未有明确的治疗方案。由于此类患者往往单用激素治疗无效，故临床上多采用激素联合免疫抑制剂治疗，但联合治疗的不良反应较多，患者通常难以耐受[1]。自从环孢霉素应用于肾病综合征的治疗以来，已取得较为满意的疗效。近年研究发现，由于他克莫司单用治疗特发性膜性肾病是有效的，而环孢霉素和他克莫司均属于钙调磷酸酶抑制剂类药物，因此单用环孢霉素也可能是特发性膜性肾病患者的有效治疗方案[2,3]。但目前关于特发性膜性肾病患者单用环孢霉素治疗的报道仍较少。本研究旨在探讨对特发性膜性肾病患者单用环孢霉素治疗的临床效果。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年7月～2016年7月我院接诊的80例特发性膜性肾病患者临床资料。男44例、女36例，年龄(47.05±6.05)岁，病程(12.28±2.79)个月，病理分型Ⅰ型41例、Ⅱ型32例、Ⅲ型7例。纳入标准：①临床表现为明显水肿，24 h尿蛋白>3.5 g/L，血清白蛋白<30 g/L，肌酐<133 μmol/L，合并不同程度的血脂升高，符合特发性膜性肾病诊断标准[4]，并均经肾组织活检确诊；②临床病理分型Ⅰ～Ⅲ期；③年龄18～60岁；④近3个月内未接受糖皮质激素和他克莫司、环磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制剂的治疗；⑤临床资料完整，随访时间超过12个月。排除标准：①继发性肾病；②HIV感染、HCV阳性或HBV“大三阳”者；③严重感染无法控制；④合并恶性肿瘤、糖尿病、严重肝肾功能异常(天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶超过正常值上限的1.5倍)者；⑤妊娠或哺乳期。分为观察组和对照组各40例。两组性别、年龄、病程、病理分型差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核，患者知情同意。

1.2 治疗方法 两组均给予优质低盐蛋白饮食，并给予利水、消肿以及其余对症治疗措施，包括根据血脂、血压情况使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。①对照组给予泼尼松和环磷酰胺治疗，泼尼松剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，顿服，服药8周后逐渐减少剂量，根据病情变化逐渐减少剂量为5～10 mg/d维持治疗；环磷酰胺每次剂量500～1 000 mg/m2加入生理盐水20～30 mL静脉注射，1周/次，连用2周，间隔半个月后重复1次，连用3～4次，若治疗期间尿蛋白转阴，则调整为1次/月，连用2次，若蛋白尿持续转阴，则调整为每2个月1次或每3个月1次。②观察组给予环孢霉素治疗，剂量3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，治疗期间通过单克隆抗体法监测血药浓度，并酌情调整剂量，维持血药浓度谷值150～200 ng/mL，若患者尿蛋白转阴，可在治疗3个月后减少剂量，通常每个月减少1 mg/kg，直至最低剂量2 mg/(kg·d)维持用药，之后逐渐停药。两组总疗程均为12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 于疗程结束后，参照文献[4]评价临床疗效。完全缓解(CR)为至少间隔1周以上两次检查确认24 h尿蛋白定量<0.3 g/L，且血清肌酐、白蛋白水平正常，无水肿表现；部分缓解(PR)为至少间隔1周以上两次检查确认24 h尿蛋白定量减少程度超过或达到基线值的50%，且<3.5 g/L，血清肌酐、白蛋白水平接近正常，无水肿表现；无效(NR)为24 h尿蛋白定量减少程度不足基线值的50%，或>3.5 g/L，仍有水肿，血清肌酐、白蛋白水平仍未恢复正常，或恶化。以CR+PR为总有效率。

1.3.2 24 h尿蛋白定量 于治疗前及治疗后1、3、6、12个月时，使用美国Beckman Coulter公司全自动生化分析仪AU5821检测24 h尿蛋白定量，记录并比较两组上述时间点24 h尿蛋白定量的变化。

1.3.3 血清白蛋白、肌酐、血脂水平 于治疗前及治疗12个月时，使用美国Beckman Coulter公司全自动生化分析仪AU5821检测血清白蛋白、肌酐、胆固醇、甘油三酯水平。

1.3.4 血清抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体 采集2 mL空腹静脉血，室温下以1 000 r/min的速度离心15 min，提取上层血清置于冷冻箱内存储以备检测，使用人类抗PLA2R抗体(IgG)定性检测ELISA试剂盒检测，试剂盒购于美国CUSABIO公司。检测结果抗体滴度<14 RU/mL为阴性，≥14 RU/mL为阳性。计算并比较两组抗PLA2R抗体阳性率。

1.3.5 不良反应 记录并比较两组治疗期间不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 对照组CR 14例、PR 16例、NR 10例、总有效率75%(30/40)，观察组分别为15、13、12例及70%(28/40)，两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组不同时间点24 h尿蛋白比较 治疗前，两组24 h尿蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗不同时间后24 h尿蛋白均较治疗前降低，且随治疗时间延长呈降低趋势(F=34.945，P<0.05)。两组各时间点24 h尿蛋白差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后不同时间点24 h尿蛋白比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.3 两组血清白蛋白、肌酐、血脂比较 两组治疗前血清白蛋白、肌酐、胆固醇、甘油三酯水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后血清白蛋白水平均升高，胆固醇、甘油三酯水平均降低(P均<0.05)。两组治疗后血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组治疗前后血清肌酐水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组血清白蛋白、肌酐、血脂比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.4 两组血清抗PLA2R抗体阳性率比较 治疗前，对照组、观察组血清抗PLA2R抗体阳性分别为28、30例，两组血清抗PLA2R抗体阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组、观察组血清抗PLA2R抗体阳性分别为8、5例。两组治疗后血清抗PLA2R抗体阳性率均较治疗前降低(P均<0.05)。治疗后两组间血清抗PLA2R抗体阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 两组不良反应比较 治疗期间，对照组肝功能损伤4例、白细胞减少5例、出血性膀胱炎4例，经减少药物剂量或停药后恢复；脱发2例、性腺损伤2例。观察组未有肝脏毒性现象发生；轻度高尿酸血症2例，经过多食碱性食物、多饮水后恢复；轻度恶心呕吐3例、血压升高1例，经口服贝那普利后恢复；轻度手抖及轻度毛发增加各1例，经减少药物剂量后恢复。对照组、观察组不良反应发生率分别为42.50%(17/40)、20.00%(8/40)，观察组不良反应发生率低于对照组(χ2=4.713，P=0.030)。

3 讨论

特发性膜性肾病是成人肾病综合征的常见病理类型，约占20.7%。50%的特发性膜性肾病患者可出现持续大量的蛋白尿，若无法控制，则极易进展为终末期肾脏病，严重影响患者健康和生活质量[5,6]。糖皮质激素一直是特发性膜性肾病的一线治疗药物，但多数患者单用糖皮质激素通常疗效不佳，如延长激素治疗的时间则会相应增加不良反应，故不推荐单独激素用药。目前已有研究证实，糖皮质激素联合免疫抑制剂在减少蛋白尿、延长肾脏存活时间方面是有效的[7,8]。临床上用于该病的免疫抑制剂主要包括环磷酰胺、霉酚酸酯等，但此类药物容易导致肝肾功能损失、性腺损伤等，不良反应较多，应用起来也具有一定局限性[9]。因此，选择一种有效且安全性高的药物在治疗特发性膜性肾病中显得极为重要。

环孢霉素是一种新型强力免疫抑制剂，主要作用是对T辅助细胞生产和分泌的IL-2等具有选择性抑制作用，继而恢复病变肾小球基底膜屏障，并通过收缩入球小动脉的作用，令肾小球滤过率降低，减少尿蛋白的排出[10,11]。而环孢霉素和他克莫司同样均属于钙调磷酸酶抑制剂类药物，因此越来越多的研究也认为环孢霉素在治疗特发性膜性肾病中是种有效的方案，但在使用剂量方面，过大剂量的环孢霉素容易增加肾脏毒性，因此在临床使用上需注意剂量应用问题。Hassan等[12]研究报道显示，单用环孢霉素治疗12个月的总缓解率为72.50%。本研究结果显示，两组总有效率差异无统计学意义，且两组治疗后24 h蛋白尿、血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯等指标差异也均无统计学意义，表明单用环孢霉素和泼尼松+环磷酰胺在改善特发性膜性肾病患者肾功能方面的疗效无明显差异，提示环孢霉素用于特发性膜性肾病是有效的。

近年研究发现，特发性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体阳性率较高，且与病情严重程度具有密切关系[13,14]。随着对特发性膜性肾病的细胞自身抗原及其自身抗体等的研究发现，此类患者血清抗PLA2R抗体的阳性表达率为70%～80%，而在继发性膜性肾病、其余肾小球肾病、正常人群中均无该抗体的表达，可被作为特发性膜性肾病患者的特异性抗体。Hoxha等[15]研究发现，应用ELISA法检测该抗体对特发性膜性肾病的诊断敏感度>75%，而特异度可高达100%。且有报道证实，随着治疗的逐渐起效，血清抗PLA2R抗体滴度可先行降低，之后再出现蛋白尿减少，在病情得到缓解后，抗体可出现转阴，复发时则再次呈阳性，与特发性膜性肾病疾病活动性密切相关[16]。本研究发现，两组治疗后血清抗PLA2R抗体阳性率均较治疗前降低，但治疗后两组间血清抗PLA2R抗体阳性率差异无统计学意义，提示单用环孢霉素和泼尼松+环磷酰胺均可降低血清抗PLA2R抗体阳性率的表达。

由于环孢霉素对淋巴细胞的作用具有特异性、可逆性，对巨噬细胞功能不具有影响作用，也不会抑制造血干细胞，与其余免疫抑制剂相比安全性更高。本研究发现，观察组不良反应发生率低于对照组。临床上环孢霉素最常见的不良反应是肾间质纤维化，郑登勇等[17]研究指出，相比于其他免疫抑制剂，环孢霉素所产生的不良反应更少，且应用3～5 mg/(kg·d)剂量、维持血药浓度谷值在100～200 ng/mL通常不会出现肾脏毒性。但本研究中用环孢霉素的患者治疗前后血清肌酐均无明显改变，考虑与本研究使用的环孢霉素剂量较小相关。

我们认为：①对于出现蛋白尿3.5～6.0 g/d、肾病综合征突出、24 h尿蛋白>6 g或肾衰竭，又难以接受激素联合免疫抑制剂治疗的患者，可首选单用环孢霉素治疗；②对于高龄患者应用环孢霉素时可酌情减量，并密切监测血药浓度和不良反应；③在已出现广泛间质纤维化、肾小球硬化等患者中，不建议接受免疫抑制剂治疗；④需根据患者的自身具体情况使用灵活的个体化治疗方案。

综上所述，在特发性膜性肾病患者中单用环孢霉素治疗的效果满意，可有效降低血清PLA2R抗体的表达，减少蛋白尿，且药物不良反应少，安全性高。