服用来那度胺出现致死性肺间质性疾病1例*

樊伶俐，冯岗，杜小波，廖垚，何玲

621099 四川 绵阳，绵阳市中心医院 肿瘤科(樊伶俐、冯岗、杜小波、廖垚)；610041成都，四川省疾病预防控制中心 职辐所(何玲)

淋巴瘤是一组常见的淋巴造血系统肿瘤[1]，我国每年约有8.4万人被诊断为淋巴瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是发病率最高的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin′s lymphoma，NHL)，发病率占NHL的45.8%[2]。随着治疗方案的不断优化及利妥昔单抗等靶向药物的应用，DLBCL患者生存期较前明显改善，即便如此，DLBCL患者5年总体生存率仍仅为40%～65%[3]，一半左右患者面临疾病进展甚至死亡的风险。来那度胺是一种高效低毒的沙利度胺类似物，是一种口服免疫调节剂。来那度胺在血液系统肿瘤治疗中的研究主要集中在多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。近年来多项研究表明，来那度胺对DLBCL的治疗也具有一定价值[4]。2017年版美国国立综合癌症网指南也将来那度胺推荐用于DLBCL的二线治疗。来那度胺的肺毒性罕见，既往也少有关于来那度胺引起肺间质性变的报道。这里我们报道1例二线化疗失败的DLCBL患者使用来那度胺后出现严重的肺间质性变而死亡的病例。

1 临床资料

患者女，63岁，2017-06-17因“腹胀10余天”于我院就诊，查体：腹部膨隆，腹部叩诊浊音。入院时辅助检查：腹部增强CT(2017-06-15 四川大学华西医院)示：腹腔积液，网膜和腹膜增厚，左侧附件区结构不清，左侧盆壁髂血管旁囊实性占位，肿瘤待排。入院后行腹膜穿刺活检，病检结果提示：弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化结果： CD20(+)，CD79α(+)，CD3(-)，CD45RO(-)，CD5(-)，CD23(-)，Bcl-6(+)，CD10(弱+)，MUM-1(+)，GrB(-)，Ki-67(+，约80%)，P-CK(-)，Inhibin-α(-)。行骨髓涂片及活检未见肿瘤骨髓侵犯。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤 IIE期。因患者一般情况差，于2017-07-01开始给予6周期R-CHOP方案化疗，具体用药为：利妥昔单抗560mg D1+环磷酰胺0.8g D1+阿霉素60mg D1+硫酸长春地辛4mg D1+强的松100mg D1-5,Q3w。化疗期间出现IV度骨髓抑制，按标准减量，期间疗效评价示部分缓解。2017-12-04四川省肿瘤医院PET/CT提示:子宫腔内稍低密度占位影，代谢增高；盆腔骶髂右侧见不规则条索影及结节影，代谢增高，纵隔、心膈角、双肺内及双侧胸膜多发大小不等软组织肿块影，代谢增高，上述病灶均多系肿瘤侵犯，肿瘤代谢活跃。提示病情进展，分期为IV期。于2017-12-27开始行二线方案R-GEMOX化疗两周期，具体方案为：利妥昔单抗500mg D1+吉西他滨1.4g D1，8+奥沙利铂150mg D1, Q3w。化疗期间患者出现II度骨髓抑制，经治疗后好转。期间间断出现气紧、呕吐、全身疼痛等症状，予以对症治疗。后复查PET提示病情再度进展，于2018-02-06开始换用三线化疗，方案为：利妥昔单抗500mg D1 Q3W +来那度胺20mg qd长期服用。第二周期后(2018-03-20)患者至四川省肿瘤医院复查PET/CT评价疗效为部分缓解。后患者长期口服来那度胺20mg QD维持性化疗(因考虑主要有效药物为来那度胺且考虑患者经济原因未再使用利妥昔单抗)，末次使用利妥昔单抗时间为：2018-02-27。患者中途曾经尝试将来那度胺的剂量调整为25mg QD，但因乏力、气紧症状不能耐受仍调整为20mg QD。期间反复出现乏力、气紧，用口服激素能缓解。2018-05-25患者因“乏力、气紧1月余，加重1周”入我科求治，入院后继续给予来那度胺化疗，患者气紧有加重表现，2018-05-31胸部CT检查提示：双肺广泛间质性改变及渗出。双肺、双侧胸膜及左肺门下份多发占位，考虑淋巴瘤浸润(图1、3)。考虑患者气紧系双肺间质性病变所致，遂停用来那度胺，停药后前两天患者症状有好转，但仍气紧，遂于第3天开始给予甲强龙抗炎治疗(拟给予甲强龙静滴80mg bid×3d，后改为40mg bid×3d，之后改为泼尼松45mg QD维持)，患者在使用大剂量甲强龙冲击治疗的前3天气紧症状明显缓解，在换为泼尼松维持时气紧反复，改为甲强龙40mg QD治疗，气紧好转不明显。2018-06-20患者开始出现间断中度发热，给予头孢哌酮舒巴坦(舒普深)抗感染治疗，2018-06-21患者气紧症状明显加重，查血常规示白细胞正常，中性粒细胞百分比90.3%，降钙素原3.14ug/L，血气分析提示I型呼吸衰竭(pH：7.484，PCO2:31.5mmHg，PO2:36.1mmHg，SO2：69.2%)，遂转往重症医学科治疗。经无创通气治疗，症状明显缓解，血气分析接近正常，痰培养(2018-06-20)结果：铜绿假单胞菌。G试验(2018-06-21)：167.93 pg/mL。痰涂片和真菌培养未查见真菌。结合患者长期使用激素，痰不易咳出、呈拉丝状，G试验检测值明显升高等情况，临床考虑存在真菌感染；患者血常规提示中性粒细胞比升高、降钙素原升高，考虑也存在肺部其他细菌感染，给予舒普深、伏立康唑治疗，同时予以抗纤维化、无创呼吸机辅助呼吸、营养支持等治疗。2018-06-22复查胸部CT示：与前片(2018-05-31)比较，出现双肺广泛渗出、实变；原双肺及胸膜占位较前缩小；双侧胸腔积液稍增多(图2、4)。经抗感染、抗纤维化等对症治疗后患者体温得到控制，复查血常规提示白细胞正常，中性粒细胞百分比95.4%，降钙素原1.3ug/L，但无法脱离呼吸机，仍有反复气紧加重表现。因无法有效控制肿瘤、肺间质病变发展，感染控制困难。2018-07-01患者再次出现感染加重，心肺肾功能衰退表现。于当天07:20开始出现心率快速下降，血压及血氧饱和度测不出，大动脉搏动未扪及，家属拒绝插管，经胸外心脏按压、反复肾上腺素静注等抢救措施，至07:50患者抢救无效，宣布临床死亡。

图1 2018-05-31胸部CT(支气管层面)

Figure 1. 2018- 05- 31 Thoracic CT at Bronchial Level

Tumor lesions was shown in red circle.

图2 2018-06-22胸部CT(支气管层面)

Figure 2. 2018-06-22 Thoracic CT at Bronchial Level

图3 2018-05-31胸部CT(心脏层面)

Figure 3. 2018-05-31 Thoracic CT at Cardiac Level

Tumor lesions was shown in red circle.

图4 2018-06-22胸部CT(心脏层面)

Figure 4. 2018-05-31 Thoracic CT at Cardiac Level

2 讨 论

肺间质性病变(interstitial lung disease，ILD)是结缔组织病累及肺的严重表现，其基本病理改变为弥漫性肺实质、肺泡炎症和肺间质纤维化，表现为限制性肺通气功能障碍，伴有弥散功能减退和低氧血症，最终可导致呼吸功能衰竭[5]。糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物为目前常见治疗手段，但其不良反应明显且部分患者治疗效果不佳。目前关于ILD的发病机制和核心靶点尚未完全明确。

间质性肺疾病的诊断，目前缺乏统一的标准，其特征性的临床症状主要有呼吸困难、发热、持续性干咳、乏力、低氧血症等[6-9]。大多数病例体格检查无明显异常，少数患者肺部听诊可闻及双侧弥散性吸气性湿啰音，在高分辨率CT上显示双侧肺间质弥散的磨玻璃样浑浊，有时候也会有肺泡炎、肺纤维化、肺泡出血、胸腔积液及结节等表现[6,7]。但上述诊断依据均缺乏特异性，肺活检有助于明确诊断和分型、区别肺实质变化；支气管肺泡灌洗检查可帮助与感染性病因相鉴别，但是这些操作需在治疗之前并排除禁忌证的情况下进行，实际临床中往往很难实现[10]。文献报道药物相关肺损伤的诊断依据如下[11]：(1)有使用可导致肺损伤药物的用药史；(2)符合之前报道的该药引起肺损伤的临床表现(包括症状、影像学改变及病理特征等)；(3)排除其他可能的原因(包括感染、心源性肺水肿、原发病恶化等)；(4)在停用该药后临床症状改善；(5)重新使用该药后症状加剧。

患者末次使用利妥昔单抗时间为2018-02-27，开始出现气紧症状为2018-04中旬，间隔时间1月余，期间一直服用来那度胺维持性化疗，符合上述诊断依据的第(1)、(3)点。笔者查阅了大量国内外文献，关于来那度胺引起肺间质性病变的报道较少，但已有文献报道的该药引起肺损伤的临床表现(包括症状、影像学改变)均与本病例相符[12-13]，故符合第(2)点。患者因后续病情逐渐加重，未再重新使用该药物，故无法验证第(5)点。既往较多文献报道利妥昔单抗可以引起肺间质性病变[6-10,14-16]，但文献中指出，从首次输注利妥昔单抗至出现呼吸系统表现的中位时间为3个月(12周)，发病高峰在第4疗程，中位累计剂量为1 600mg/m2，末次输注利妥昔单抗至出现呼吸道症状或发现影像学异常的高峰时间为15D，这些特征本病例表现与之不符。患者症状出现前2月余一直服用来那度胺，且停用后症状改善[符合诊断依据第(4)点]，故完全不能排除来那度胺的副作用。患者在服用来那度胺2月余，总剂量约1 400mg时开始出现肺间质性疾病的相关临床症状，与之前报道[12-13]的出现时间和使用剂量高度一致。患者表现有气紧、乏力、低氧血症，体检均未见明显阳性体征，影像学检查提示双肺广泛间质性改变，与之前的病例报道[12-13]高度相符。且在停用该药并应用激素治疗后病情迅速改善，诊断基本成立。Naranjo不良反应概率量表测量分值为7分，表明患者间质性肺疾病的发生与来那度胺具有高度可能的关系[17]。对于本病的诊断，临床上常需与肺部感染相鉴别，肺部感染往往表现为发热、咳嗽、痰量增多，炎症指标升高，可有病原学检查异常，一般抗感染治疗有效。该患者开始以气紧起病，无咳嗽、咳痰症状，持续1月余，后期合并有感染，但不是气紧的主要原因，使用强有力的抗感染治疗后一度炎症指标下降，但气紧一直不能缓解。患者2018-05-31的胸部CT提示有淋巴瘤肺浸润(图1、3)，故患者气紧可能系本身淋巴瘤病情进展导致，但从2018-06-22的胸部CT对比图来看，标记的肿瘤病灶明显退缩好转，主要是肺间质性改变明显加重，故否定了这一猜想。

总之，来那度胺引起的肺间质性变临床上较少见，引起致死性的肺间质性疾病就更罕见，该疾病后期易合并细菌和真菌感染，死亡率高，临床上一定要警惕，使用来那度胺的患者，出现气紧、乏力等症状一定要重视，行胸部CT检查，及早停药并使用激素治疗是影响预后的关键。

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利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

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