89SrCl2联合唑来膦酸治疗骨转移瘤临床效果和安全性的Meta分析

刘广杰，赵俊敏，张静静，巨建梅，刘庆熠，刘芳

(河北医科大学第四医院，石家庄050011)

骨转移瘤是众多恶性肿瘤的终末事件，通常会引起转移部位顽固性疼痛、病理性骨折、关节功能障碍等，严重影响患者生活质量。目前针对骨转移瘤的治疗尚无统一方案[1，2]，总体治疗效果欠佳[3]。氯化锶(89SrCl2)利用89Sr发射的β射线对肿瘤病灶进行照射，直接杀伤肿瘤细胞，减少致痛物质产生，从而起到抑制疼痛和改善生活质量的目的，对成骨性骨转移具有良好的靶向性。唑来膦酸是第三代双膦酸盐，能够通过抑制破骨细胞活性起到抑制骨质吸收作用，对溶骨性转移效果较好。两种药物虽然作用机理不同，但均为临床治疗骨转移瘤的常用药[4，5]。临床以二者单用居多，二者联合用药的临床疗效和安全性尚未得到广泛认可[6]。本研究采用Meta分析方法系统评价89SrCl2联合唑来膦酸治疗骨转移瘤的临床疗效和安全性，旨在为二者联合用药治疗骨转移瘤提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由两名检索员采用计算机检索方式独立检索。检索数据库：①英文数据库：PubMed、The Cochrane Library、EMbase、OVID、Web of Science；②中文数据库：中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库。检索词：①英文检索词：metastatic bone tumor、strontium chloride、strontium radioisotopes、strontium 89、strontium-89、Sr-89、89SrCl2、Zoledronic Acid；②中文检索词：骨转移瘤、氯化锶、锶放射性同位素、锶89、89SrCl2、唑来膦酸。检索时限均为从建库至2018年6月。根据不同数据库特点，采用主题词和自由词结合的方式检索，并追溯纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入标准和排除标准 纳入标准：①研究类型：所有采用89SrCl2联合唑来膦酸治疗骨转移瘤的临床随机对照研究；②研究对象：各类骨转移瘤患者；③治疗方案：观察组采用89SrCl2联合唑来膦酸治疗，对照组应用89SrCl2和唑来膦酸中的一种或二者其一联合其他方式治疗；④结局指标[7～9]：骨转移疼痛控制、骨转移灶控制、生活质量改善、毒副反应。排除标准：①非随机对照研究；②经查涉及数据相同或重复发表的文献；③无原始数据，数据不完整或数据有误；④未能获取全文；⑤数据无法提取；⑥数据未公开发表。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究员根据纳入标准和排除标准进行文献筛选和资料提取。如有分歧，讨论决定或通过第三方裁定。资料提取内容包括：①纳入文献的基本特征，如作者、发表时间、患者基本资料、原发肿瘤种类等；②干预措施；③疗效评价指标，如骨转移疼痛控制、骨转移灶控制、生活质量改善、毒副反应。

1.4 纳入文献偏倚风险评估 由两名研究员按照《Cochrane系统评价员手册》对纳入的文献独立进行偏倚风险评价。如有争议，请第三方裁定。具体评价项目包括：①是否应用随机方法；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④结局数据是否完整；⑤基线数据是否具有可比性；⑥是否采用意向分析及存在选择性报告结果。按上述标准将文献质量分为A、B、C级。A级：偏倚较小，完全符合以上标准；B级：中等偏倚，部分符合以上标准；C级：偏倚较大，完全不符合以上标准。

1.5 分析方法 采用Stata12.0统计软件进行Meta分析。各研究间异质性检验采用χ2检验(检验水准P=0.10)，采用I2定量判断异质性大小。如各研究间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.05)，采用固定效应模型分析；如各研究间存在异质性(I2>50%，P<0.05)，采用随机效应模型分析。计数资料以相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示，结果比较采用Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 根据检索策略共检索出中、英文文献256篇，经筛选有14篇文献纳入研究。14篇文献共获得1 163例患者，其中实验组514例、对照组649例，原发肿瘤：乳腺癌308例、前列腺癌349例、肺癌345例、鼻咽癌65例、胃癌36例，其他部位癌102例。唑来膦酸在应用89SrCl2后给药间隔多为7 d，评价时间多为3～6个月。具体见表1。各研究在随机方法、分配隐藏、盲法等方面未详细描述，但均对文献纳入标准进行了限定。纳入文献质量为B级，结果可信。

表1 纳入文献基本特征

注：T为实验组，C为对照组；89SrCl2为氯化锶，ZA为唑来膦酸;#：89SrCl2剂量为2.22～2.96 MBq/kg，其他为1.48～2.22 MBq/kg；*：99Tc-MDP给药间隔；NS：不确定；纳入指标：①为骨转移疼痛控制，②为骨转移灶控制，③为生活质量改善，④为毒副反应。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 骨转移疼痛控制 14篇文献均对骨转移疼痛进行评价，各研究间异质性低(I2=0)，应用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，实验组骨转移疼痛控制的效果优于对照组(RR=1.180，95%CI：1.018～1.256，P<0.01)。

2.2.2 骨转移灶控制 12篇文献对骨转移灶控制进行评价，共纳入920例患者，其中实验组388例、对照组532例。各研究间异质性低(I2=0)，应用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，实验组骨转移灶控制的效果优于对照组(RR=1.326，95%CI：1.082～1.425，P<0.01)。

2.2.3 生活质量改善 8篇文献对患者生活质量改善进行评价，共纳入732例患者，其中实验组334例、对照组398例。各研究间异质性低(I2=0)，应用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，实验组生活质量改善的效果优于对照组(RR=1.271，95%CI：1.157～1.396，P<0.05)。

2.2.4 毒副反应 8篇文献对患者毒副反应进行评价，共纳入750例患者，其中实验组286例、对照组464例。各研究间异质性低(I2=0)，应用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，实验组毒副反应情况较对照组减轻，但差异无统计学意义(RR=0.935，95%CI：0.801～1.091，P>0.05)。

2.3 发表偏倚和异质性分析 发表偏倚：纳入的14篇文献，Meta分析均未见发表偏移。异质性分析：纳入的1 163例患者，肿瘤分布涉及前列腺癌、乳腺癌、肺癌等11种原发肿瘤，在一定程度上避免了选择偏倚。异质性分析显示，所纳入文献的异质性低，同质性好。表明Meta分析结果稳定、可信。

3 讨论

骨转移瘤是众多恶性肿瘤常见的终末期临床表现[21,22]，肿瘤转移至骨会造成局部骨组织破坏，部分患者还会出现病理性骨折，常引起局部疼痛和关节功能障碍，严重影响患者生活质量。针对骨转移瘤的治疗主要有放疗、化疗、放射性同位素治疗等[5,14,17]，但以唑来膦酸和89SrCl2最为常见。89SrCl2对成骨性骨转移具有良好的靶向性，它利用89Sr产生的β射线破坏肿瘤细胞DNA，使其失去分裂能力，直接杀伤肿瘤细胞，减少致痛物质产生，从而起到抑制疼痛效果。唑来膦酸是第三代双膦酸盐，能够抑制破骨细胞活性起到抑制骨质吸收作用，对溶骨性转移效果较好。考虑到药物毒副反应和经济因素，临床治疗骨转移瘤以二者单用居多，但治疗效果不甚满意[4,8]，尤其是对同时存在溶骨性和成骨性骨转移表现的骨转移瘤。因此，有学者尝试二者联合应用，但其临床效果和安全性尚未得到广泛认可。

本研究筛选出14篇随机对照研究，共纳入1 163例患者，涉及11个瘤种，Meta分析结果显示，实验组骨转移疼痛控制的效果均优于对照组，说明二者联合用药对骨转移疼痛控制的效果确切[23，24]。有研究认为，89SrCl2联合唑来膦酸并不能很好地控制骨转移灶[18，21]。本研究结果显示，二者联合用药骨转移灶控制的疗效确切。因此，二者联合可用于恶性肿瘤骨转移的治疗。在用药剂量方面，所纳入文献的描述基本一致，89SrCl2为1.48～2.22 MBq/kg、唑来膦酸为4 mg，这为今后二者联合用药的剂量提供了参考。在联合用药的先后顺序上，所纳入的文献均先应用89SrCl2再应用唑来膦酸，但在用药间隔时间和疗程上存在一定差别，用药间隔时间多为7 d、疗程多为3～6个月。因89SrCl2在骨组织可滞留3个月以上[20]，结合骨组织本身愈合生理变化，我们认为二者联合用药间隔7 d、治疗3个月评价疗效为宜。本研究结果还发现，二者联合用药并不增加毒副反应，且引起的毒副反应均为轻度，能够耐受，一般不需特殊处理，说明二者联合用药是安全的。但如果与放化疗联合应用时，发生骨髓抑制的概率较大，建议密切监测血液指标。此外，二者联合用药还能明显改善患者生活质量。发表偏倚分析显示，所纳入文献均未见发表偏移；异质性分析显示，所纳入文献异质性低，同质性好。结果表明，本次Meta分析的结果稳定、可信。

综上所述，我们认为89SrCl2联合唑来膦酸治疗骨转移瘤的临床效果较好，安全性较高。