小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐治疗AECOPD临床观察

李树铁，乔志飞，王磊，王毅苗，于慧丹，李福龙

(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075061)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一组以气流受限为特征的肺部疾病，其气流受限不完全可逆并进行性加重。COPD急性加重(AECOPD)通常指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或喘息等临床症状加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症表现明显加重。AECOPD患者长期缺氧可造成呼吸道上皮细胞和肺泡细胞损伤，随着病情进展，会出现肺血管结构和功能改变。有研究发现，AECOPD的发生主要是由于各种原因引起气道或肺组织慢性炎症反应，缺氧、血管内皮细胞损伤、组织因子释放等导致机体凝血和纤溶机制紊乱，促进凝血系统启动，导致微血栓形成，继发纤溶亢进，而微血栓形成可导致微循环障碍，又能促进系统性炎症反应发生，导致病情进一步恶化[1，2]。低分子肝素是普通肝素经亚硝酸分解纯化而成，具有较强的抗凝血因子Ⅹα活性和较弱的抗凝血因子Ⅱα活性，是COPD的常用治疗药物，但对其治疗剂量尚未形成统一标准。丹参多酚酸盐是一种从丹参中提取的水溶性多酚酸类物质，具有抗氧化损伤、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用[3,4]，可用于治疗COPD。但目前临床鲜见小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐治疗AECOPD的报道。本研究观察了小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐治疗AECOPD的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年5月～2018年1月河北北方学院附属第一医院收治的AECOPD患者42例。所有患者符合《内科学》(第7版)[5]中关于COPD的诊断标准，且短期内咳嗽、咳痰、气短或喘息等临床症状加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，并可伴发热等炎症反应明显加重，符合急性加重表现。排除合并肺间质纤维化、慢性纤维空洞型肺结核、支气管哮喘、支气管扩张、典型肺动脉高压者，肝、肾、脑等重要脏器严重疾病者，精神病或其他原因不能配合检查者。随机将患者分为观察组和对照组，每组21例。其中，观察组男13例、女8例，年龄45～72(56.93±6.02)岁，COPD病程5～11(8.03±1.67)年；对照组男12例、女9例，年龄42～75(56.71±6.29)岁，COPD病程6～11(8.25±1.64)年。两组临床资料具有可比性。本研究经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者接受序贯机械通气治疗。对照组在此基础上给予常规抗感染治疗(头孢克洛颗粒，20 mg/kg，分3次口服；地塞米松磷酸钠注射液5 mg，雾化吸入，2次/d)，同时给予营养支持及维持水、电解质平衡等对症治疗。观察组在对照组基础上给予依诺肝素钠4 000 AxaIU+注射用丹参多酚酸盐200 mg静脉滴注，每天1次。7 d为一疗程，两组均连续治疗4个疗程。

1.3 指标观察

1.3.1 临床疗效 治疗4个疗程，根据临床症状和肺功能改善情况评价临床效果。显效：治疗后，临床症状明显改善，第1秒用力呼气容积(FEV1)增加>30%；有效：治疗后，临床症状稍有改善，FEV1增加10%～30%；无效：治疗后，临床症状和FEV1无改善甚至加重。以显效+无效计算治疗有效率。

1.3.2 凝血功能、血液流变学、炎症因子 分别于治疗前、治疗结束，采集清晨空腹肘静脉血6 mL。取其中4 mL，枸橼酸钠抗凝，4 000 r/min离心10 min，留取上层血浆，采用ELISA法检测血浆凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，采用MVIS-2030全自动血液流变分析仪检测全血低切还原黏度、高切还原黏度、纤维蛋白原。剩余2 mL静置30 min，4 000 r/min离心10 min，留取上层血清，采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组显效14例、有效6例、无效1例，治疗有效率为95.24%(20/21)；对照组显效4例、有效10例、无效7例，治疗有效率为66.67%(14/21)。两组治疗有效率比较差异有统计学意义(χ2=3.860，P<0.05)。

2.2 两组治疗前后凝血功能、血液流变学、炎症因子比较 见表1～3。

表1 两组治疗前后PT、TT、APTT比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

表2 两组治疗前后血液流变学指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

表3 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

COPD是临床常见的呼吸道疾病，好发于老年人。近年来，随着吸烟人群逐渐增大、空气污染日益严重以及人口老龄化，COPD的发病率逐渐升高。COPD最初始发于劳力时呼吸困难，随着病情加重，呼吸困难、慢性咳嗽等日益加剧，日常生活甚至休息时亦会出现气短、气促等，严重影响患者生活质量[6]。

目前，临床主要采取机械通气、药物或非药物治疗等改善AECOPD患者咳嗽、呼吸困难、活动受限等症状[7,8]。AECOPD最显著的特征是机体慢性炎症反应，体内产生的各种炎症因子参与其发生、发展。白介素是体内作用较为广泛的细胞因子，其主要作用是诱导抗原刺激性相关T细胞和B细胞完成增殖和成熟过程，并上调局部免疫炎症反应，诱导相关反应物释放。TNF的主要作用是刺激内皮细胞表面的黏附分子表达增加，使单核细胞、淋巴细胞以及黏膜细胞黏附。此外，TNF-α还可激活并刺激中性粒细胞释放，同时增加白介素释放，加重黏膜组织损伤[9]。大量释放的炎性介质和细胞因子可激活凝血系统，从而形成微血栓，继发纤溶亢进，而微血栓形成可导致微循环障碍，又能促进系统性炎症反应发生，导致病情进一步恶化，从而形成了恶性循环。因此，抗凝治疗对于改善AECOPD病情尤为重要。肝素是临床常用的抗凝药物，对凝血酶具有直接抑制作用。低分子肝素是普通肝素经亚硝酸分解纯化而成，具有较强的抗凝血因子Ⅹα活性和较弱的抗凝血因子Ⅱα活性。低分子肝素能在确保抗凝效果同时，持续清除炎性递质、细胞因子、氧自由基以及补体活化成分等，从而降低AECOPD炎症反应程度，还能抑制其气道重构[10,11]。但单独用药效果并不理想，且临床对其用药剂量存在争议。丹参多酚酸盐是一种从丹参中提取的水溶性多酚酸类物质，其主要成分为丹参乙酸镁，具有抗氧化损伤、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用，不仅有助于机体清除氧自由基，还能溶解纤维蛋白，进而改善呼吸肌功能，临床已用于治疗COPD。但目前临床鲜见小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐治疗AECOPD的报道。

本研究结果发现，观察组治疗有效率明显高于对照组，表明小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐能用于治疗AECOPD。本研究结果还发现，两组治疗后凝血功能、血液流变学均明显改善，血清炎症因子水平明显降低，且以观察组治疗后变化更明显，与文献[12,13]报道基本一致。提示小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐可能具有协同作用，能够改善AECOPD患者凝血功能和血液黏稠度并抑制慢性炎症反应，防止病情进一步恶化。

综上所述，小剂量低分子肝素联合丹参多酚酸盐治疗AECOPD能明显抑制慢性炎症反应、改善凝血功能和血液循环障碍，提高治疗效果。但由于本研究样本量相对较少，其结论尚需进一步研究证实。