热休克蛋白90a在肿瘤诊疗中的临床价值

陈惠 涂燕玲 潘巍 付金平 徐乐 王夏 邹烈寰

摘 要 热休克蛋白90a（heat shock protein 90a，Hsp90a）是一种维持细胞稳态的关键物质，能促使肿瘤细胞加速增殖，从而促进肿瘤的侵袭及转移。本文根据近年来的临床研究，探讨Hsp90a在不同肿瘤诊疗中的应用价值。

关键词 肿瘤 热休克蛋白 分子标志物

中图分类号：R730.43 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）07-0051-02

Clinical value of heat shock protein 90α in diagnosis and treatment of tumors

CHEN Hui*， TU Yanling， PAN Wei， FU Jinping， XU Le， WANG Xia， ZOU Liehuan**

（Department of Oncology， Jiangning Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 211100， China）

ABSTRACT The heat shock protein 90a （Hsp90a） is a key substance that maintains cell homeostasis， which can accelerate the proliferation of cancer cells， thus promoting the invasion and metastasis of cancer. The application value of Hsp90a in the diagnosis and treatment of different tumors was discussed based on the clinical research in recent years.

KEY WORDS tumor； Hsp90a； biomarker

热休克蛋白在细胞内起到了分子伴侣功能。热休克蛋白90a（heat shock protein 90a， Hsp90a）广泛存在于生物的细胞中，在维持细胞稳态中起到了重要作用，是热休克蛋白家族中的重要成员。Hsp90a相对分子质量为87 000，由732个氨基酸构成，在细胞中起到了维持信号传导蛋白的稳定且辅助蛋白折叠的作用，从而可以促进细胞存活，在构成人体细胞时起到了关键的作用[1]。有研究发现[2]，Hsp90a表达水平与癌症的发生和转移机制相关，随着肿瘤恶性程度增高，细胞Hsp90a的分泌量也升高，并认为其可以作为肿瘤早期检测及疗效评估的一种新型肿瘤标志物。本文根据近年来的临床研究，探讨Hsp90a在不同肿瘤诊疗中的应用价值。

1 Hsp90a在肿瘤诊疗中的价值

1.1 Hsp90a在肺癌診疗中的价值

目前，诊断肺癌常用的方法是支气管镜检查和影像学检查（CT扫描、PET-CT等），但这些检查都较为繁琐并且耗时较长。而在肺癌中，由于现有的肿瘤标志物针对性较差，采用多种肿瘤标志物联合检测可以提高肺癌早期诊断及其复发、转移的检出率。有研究[3-4]对治疗前后血浆中Hsp90a的表达变化进行了探讨，研究发现，肺癌患者血浆中Hsp90a的平均表达水平显着高于健康对照组（P<0.000 1），并且晚期肺癌患者（Ⅲ～Ⅳ期）血浆Hsp90a表达水平高于早期肺癌患者（Ⅰ～Ⅱ期，P<0.001）；针对手术患者，Hsp90a在血浆中的表达水平在术前和术后存在统计学显着差异（P<0.007）。而对于化疗患者，在化疗后部分反应组、疾病进展组和稳定疾病组之间也存在统计学上的显着差异（P<0.000 1）。还有一项研究[5]通过检测血浆中Hsp90a的表达水平，发现对比肺部良性疾病患者和健康人，肺癌患者的Hsp90a显著升高。该研究入组了87例肺癌患者，其中包括41例小细胞肺癌、17例鳞癌和29例腺癌，入组的患者均经病理或其他手段确诊且未接受过治疗。选取肺部良性疾病患者57例，其中22例支气管炎患者、17例慢阻肺患者和18例肺炎患者，并且排除其他恶性肿瘤和严重系统疾病。另以30例体检人员作为健康对照组，经证实均无其他系统疾病。结果表明，肺癌组、肺部良性疾病组、健康对照组血浆Hsp90a水平分别为：（133.61±64.83）ng/ml、（50.28±26.48）ng/ml和（47.63±14.98）ng/ml。经过统计分析，肺癌组患者与另外两组患者相比，血浆中Hsp90a表达水平显著升高，并且差异均有统计学意义（P<0.05）。该研究的结果显示，肺癌诊断中在3项肿瘤标志物联合检测中灵敏度最高的为Hsp90a+癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）+ 糖类抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125），其敏感性可以达到86.21%；而在4项肿瘤标志物联合检测中灵敏度最高的为Hsp90a+CEA+CA125+Cy-fra21-1，其敏感性可以达到88.51%。因此，我们可以认为血浆Hsp90a具有辅助诊断肺癌的作用，其有作为肺癌肿瘤标志物的潜力，当联合其他肺癌标志物时，可以一定程度上提高肺癌的检出率。这些研究表明，肺癌患者血浆中Hsp90a的浓度可以作为诊断、预后和复发监测的肿瘤标志物，帮助临床医师对患者进行更好的治疗。

1.2 Hsp90a在乳腺癌诊疗中的价值

乳腺癌在全球女性恶性肿瘤发病率排名第一[5]，对于转移后的乳腺癌患者，5年生存率为27%或更低[6]。因此，找到一个能够监测转移和复发的肿瘤标志物具有重要的临床意义和价值。目前已经有一些研究[7-8]发现，血浆中Hsp90a的表达水平可以作为诊断乳腺癌的肿瘤标志物。有一项研究[7]入组了615例女性患者，其中有399例乳腺癌患者和216例健康人作为对照，该研究结果表明，乳腺癌患者血浆中Hsp90a表达水平显著高于健康对照组（123.49 ng/ml vs 40.48 ng/ml，P<0.05）。另外，研究者还对一些患者进行了后续的随访以及动态监测，8名手术患者在术后血浆中Hsp90a的浓度比术前降低了66.15%；18名新辅助化疗患者中，达到部分缓解后行手术切除的患者血浆中Hsp90a的浓度比接受治疗前降低了87.82%，达到疾病稳定的患者血浆中Hsp90a的浓度比接受治疗前降低了34.36%。从这组数据可以看出，血浆中Hsp90a的浓度可以作为乳腺癌治疗效果的评价标志物，治疗前后的对比可以从一定程度上反映治疗是否有效，对指导患者的治疗方案提供一些帮助。还有一项研究探讨了Hsp90a高表达对乳腺癌的促进作用[8]，从肿瘤的发生机理层面，解释了为何乳腺癌患者血浆中Hsp90a的浓度会高于健康人。该研究表明，Hsp90a会活化基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2， MMP-2），促进乳腺癌细胞的增殖，虽然目前对于其具体的作用机制尚未研究透彻，但是已在培养物中发现了Hsp90a与MMP-2蛋白表达的相关性，并且抑制Hsp90a的表达也会抑制乳腺癌细胞的增殖。因此，Hsp90a在作为一个肿瘤标志物的同时，其作为药物靶点也有一定的研究价值和意义。

1.3 Hsp90a在肝癌诊疗中的价值

我国是全球肝癌发病人数最多的国家。统计数据显示，我国肝癌发病率和致死率均位于各类癌症前列[9]。在2016年时，CFDA批准Hsp90a用于肝癌患者的检测，血浆中Hsp90a表达水平与肝癌的发生及发展都密切相关，并且在不同的肝癌病理分型中都能发挥相同的作用，这项检测的批准，为肝癌早期辅助诊断和预后复发监测都提供了重要肿瘤标志物。Hsp90a检测肝癌，无论是灵敏度（93%）还是准确度（92%）都比之前临床使用的甲胎蛋白（AFP）高约一倍[10]。此外，对接受治疗（手术或介入）的肝癌患者血浆Hsp90a表达水平进行治疗前后对比的结果显示，患者血浆Hsp90a表达水平的变化与患者病情的缓解程度具有对应性。在肿瘤进展的患者中，血浆Hsp90a表达水平升高，在病情缓解的患者中，血浆Hsp90a表达水平下降，并且这些差异都具有统计学意义（P<0.05）[10]。这能够帮助肝癌患者进行疗效评价和转移复发监测，对于指导肝癌患者个体化治疗具有十分重要临床价值和意义。国内也有研究探讨Hsp90a对肝癌细胞转移的影响及机制[11]，该研究通过对比有高度转移能力和低转移能力的肝癌细胞系，发现了Hsp90a可以通过诱导重组人基质相互作用分子1（recombinant human stromal interaction molecule 1， STIM1）蛋白表达的方法，使胞浆钙池操纵性钙内流（store-operated Ca entry， SOCE）活性增加，从而达到促进肝癌细胞转移的目的，对进一步了解肝癌转移机制起到了帮助的作用。

2 结语

在全球范围中，中国恶性肿瘤的发病率和死亡率位居中等偏上水平[1，12]。因此，Hsp90a的研究和发现，对于肿瘤的诊断、预后和复发监测都能起到很好的辅助作用。目前，在国内已经开展了肝癌的Hsp90a的检测，其他癌种的相关研究也正在进行之中。从现有的研究结果来看，Hsp90a作为肿瘤标志物在肺癌和乳腺癌中也可以起到诊断以及预后、复发监测的作用，随着研究的进展，可以期待更多癌种的患者因此获益。此外，Hsp90a不止可以作为肿瘤标志物，关于其的基础研究也在进行中，已有多项研究发现Hsp90a与肿瘤的发生发展机制相关[8，11]，并且还有研究报道Hsp90抑制剂可以与化疗药物联用起到更好的抑制肿瘤的作用[13]。从这些研究结果可以得出结论，Hsp90a无论是作为肿瘤标志物，还是作为分子靶向治疗的药物作用靶点，都具有一定的潜力。虽然科研工作者已经在Hsp90a的研究上取得了一些成绩，但这些也只是解决了一部分的问题，仍然需要大量的临床和基础研究来支持。随着技术的发展与进步，以及临床试验的不断深入，必将会逐步解决面临的问题，为肿瘤的诊断、监测和治疗开拓一片新的天地。

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