仿制药质量一致性评价及有关建议

黄仲义 李光慧

摘 要 仿制药与原研药的质量存在差异，美、日等发达国家很早就开始采取提高仿制药质量的管理措施。我国由于历史原因，仿制药质量良莠不齐，而现下要求的一致性评价的目的正在于提高仿制药质量。不过，仿制药质量一致性评价本身也存在局限性，如药学等效性研究中的未知的质量差异、稳定性差异、临床不确定性和生物等效性研究中的时间、样本量限制等。建议在药学等效性研究中进一步包括质量标准和活性成分的晶型、粒度、杂质等主要药学指标的一致性比较，仿制药的稳定性和在临床疗效上的一致性也需有更多的数据来证明。

关键词 仿制药 药品质量 一致性评价

中图分类号：R927.11； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）07-0003-03

Suggestions on quality consistency evaluation for generic drugs

HUANG Zhongyi*， LI Guanghui

（the GCP Office， the Central Hospital of Jingan District， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The quality of generic drugs is not necessarily equal to that of the original drugs. Some management measures to improve drug quality have been long adopted in the developed countries such as the United States and Japan. However， the generic drugs in China vary in quality due to the use of different registered standards. The purpose of the ongoing quality consistency evaluation is to improve the quality of domestic generic drugs. Nonetheless， consistency evaluation itself has limitations such as unknown quality differences， stability differences and clinical uncertainty in pharmaceutical equivalence studies， and the limited time and sample size in bioequivalence studies. So， it is recommended to further include consistency evaluation of particular items such as the quality standard， the crystal form and the particle size of the active ingredient and the impurity content in the pharmaceutical equivalence study. And further data are needed to confirm the stability and therapeutic equivalence of the generic drugs.

KEY WORDS generic drugs； drug quality； consistency evaluation

2000年中國加入WTO后，我国仿制药生产也获得了高速发展，各种仿制药新产品纷纷问世。但在2007年前，仿制药批准文号发放速度过快，质量标准不一。现下要求的一致性评价旨在提高仿制药质量，并有效推动我国医药产品质量和医药工业发展，对保障人民健康和用药安全有极大的意义。不过，现行一致性评价的内容仍存在进一步改善的空间。

1 一致性评价及其意义

新药研发是一个艰巨的工程，投入大、过程长、产出低。于是，在原研药专利过期后推出仿制药成为众多制药企业的选择。仿制药的价格低廉，患者能够从中受益。然而，层出不穷的仿制药难免良莠不齐，使之质量成为一个问题。

国内一项研究依据2010年版《中华人民共和国药典》，比较了格列美脲片原研药和国内7家制药企业仿制药的体外溶出度，结果显示仅1家制药企业的仿制药与原研药有较好的等效性，其他制药企业的仿制药均与原研药存在明显差异[1]。其实，仿制药的质量问题在世界各国均存在。国外曾进行过一项研究，将格列美脲片原研药与来自中国、巴西、印度等多个国家的共23种仿制药置于60 ℃存储条件下观察21 d，结果发现74%的仿制药在溶出曲线、杂质水平或残留溶剂方面与原研药存在差异，其中65%的仿制药溶出度不及原研药[2]。此外，研究开始时，有2种仿制药除主要降解产物格列美脲磺胺外的总杂质含量高于原研药的质量标准，其中1种达原研药含量的28倍（分别为2.8%和0.1%）。

一些国家很早就开始采取了提高药品质量的管理措施。例如，美国1966年开始实施“药效评价项目”（Drug Efficacy Study Implementation， DESI），以评价1938—1962年间批准的药品的有效性。截至1984年，共评价了3 443种药品，其中2 225种（64.62%）有效、1 051种（30.53%）无效、167种（4.85%）待定[3]。1980年，美国FDA开始发布“橙皮书”（Orange Book），后者中收录了FDA批准的药品及其治疗等效性评价。日本于20世纪70年代开始仿效美国的DESI，对1967年9月前批准的药品的有效性进行再评价；20世纪80年代开始，又对1967年10月—1980年3月间批准的处方药进行再评价。日本1998年开始实施的药品品质再评价是对口服固体制剂仿制药的质量一致性和有效性的再评价：在注册前已通过严格的生物等效性研究的前提下，使用药品在能覆盖人体消化道pH全范围的4种介质（纯化水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液、pH 4.0的醋酸盐缓冲液和pH 1.2的盐酸溶液）中的溶出曲线来评价仿制药与原研药质量的一致性，通过了药品品质再评价的仿制药将收录于日本橙皮书[4-5]。

我国约95%的仿制药是2007年前批准上市的，而当时的评审标准不一且不太科学，如对仿制药的体外溶出度实验，未要求做溶出曲线对比；生物等效性试验可选非原研药作为参比制剂，试验标准不严谨，难以保证结果的可靠性。这些使得我国的仿制药的质量参差不齐，可能与原研药质量存在较大差异。

对此，2015年国家食品药品监督管理总局决定对已批准上市的仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则，分期、分批进行质量一致性评价，其目的是使仿制药在安全性和有效性上与原研药一致，在临床上可替代原研药使用，以节减医疗费用，同时提高我国的仿制药质量和医药工业的整体发展水平，保障人民用药安全、有效。一致性评价是政府为提高仿制药质量所采取的重要措施。

2 现行一致性评价的局限性

导致仿制药与原研药质量差异的因素很多，如药品的药学特性、辅料、生产工艺、杂质、稳定性和溶出度等。药品进入人体后，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是决定药品疗效的主要因素之一，而杂质含量与不良反应有关。

不同品牌的同一药物，由于药物活性物质在储存过程中的降解情况不同，会影响活性物质和杂质的含量；原料来源和生产工艺不同，可能带入已知或未知的杂质，杂质可能与活性物质发生相互作用，也可能其本身就是毒性物质；辅料不同，则可能影响药物的胃肠道转运、吸收、体内溶解度和体内稳定性[6]。

一项研究比较了辛伐他汀片原研药与2种国产仿制药的质量，发现原研药在辛伐他汀含量和有关物质控制方面优于仿制药，且仿制药的溶出曲线与原研药均不相似[7]。该研究认为，即使辅料的品种和型号相同，但生产工艺如加入的量和顺序上的差异也会对辛伐他汀片的溶出过程产生很大影响，并最终影响药品的临床疗效。

特殊剂型制剂的合格与否也会影响药物的疗效。小肠吸收的药品，其在酸中的溶出度应稳定，但有些仿制药在胃酸中就已大部分溶出，大大影响了小肠的药物吸收和利用。缓、控释制剂的释放是不是合格亦会影响药物的吸收和利用。一项研究比较了硝苯地平缓释片原研药与仿制药的体外释放度，发现原研藥4 h累计释放度为59.68%，11 h累计释放度为82.94%，而仿制药的4 h累计释放度即达109.18%，与原研药的差异非常明显[8]。

我国现行的一致性评价包括药学等效性研究和生物等效性研究两个环节，其中药学等效性研究包括固体制剂的溶出曲线等主要药学指标，生物等效性研究则包括以药代动力学参数值如血药峰浓度（Cmax）、AUC等为终点评价指标的人体生物等效性试验。兼具药学等效和生物等效的仿制药被认为具有治疗等效性。但实际上，这两种评价方法均存在一定的局限性。

药学等效性研究评价方法的局限性包括：①未知的质量差异。原研药的研发数据并不会全部公开，仿制药的原料药和辅料来源、辅料种类和配比、生产工艺均可能与原研药不同，因此仿制药的质量通常不可能与原研药完全相同，而未知的质量差异可能导致临床使用结果方面的差异。②稳定性问题。体外研究往往是单批次的，未涉及质量稳定性，而批间质量是否稳定对保证慢性病长期用药治疗质量至关重要。③临床上的不确定性。一致性评价中对体外溶出曲线参数值仅为区间要求（如f2≥50），即两条溶出曲线间的差异≤10%，但这依然存在非完全等效的可能性，进而导致疗效或不良反应上的差异。

生物等效性研究评价方法也存在局限性，包括：①受限于时间、样本量以及健康受试者和患者生理状况的差异，单剂量研究难以反映长期用药的实际情况。②对用于生物等效判定的重要参数值Cmax和AUC仅为区间要求（90% CI： 80.00%， 125.00%），即差异<20%，但这依然存在非完全等效的可能性，进而导致疗效或不良反应上的差异。③对治疗窗窄的药物，血药浓度的微小差异就可能导致疗效或不良反应上的明显差异。④原研药有大量的“真实世界”证据，并能通过完善的药物警戒系统对其进行监测和定期评价，以确保药品安全、有效，而仿制药缺乏在“真实世界”中的治疗安全性、有效性证据，且一致性评价无法解决这个问题。

3 一致性评价的内容还需进一步完善

仿制药质量的一致性评价不仅要提高药品的可及性，更旨在推动国内仿制药生产企业提高仿制药的疗效和安全性。然而，从现实情况来看，仿制药要达到与原研药一致的疗效和安全性并不是一件一蹴而就的事。实际上，仿制药的质量问题是一个全球性问题，尤其是在发展中国家，不合格药品的增加会伴随出现相应的问题，如药品不稳定、无效甚至毒性[9]。药品不是简单的化学组分的混合，药品各组分间是可能存在相互作用的。为确保患者获益且不受损害，制药企业需专业并有社会责任感，药品质量是建立在对每一生产环节的严格控制基础之上的[9]。

一致性评价是衡量仿制药质量的基础，也是促使仿制药质量提高的好方法。然而，原研药有长期的安全性评价、完整的临床试验数据，并已经过临床上的广泛、长期使用。一致性评价的目的是让仿制药的药学质量、临床疗效与原研药一致，但仅仅通过体外溶出曲线和生物等效性研究并不能达到这一要求。除固体制剂的溶出曲线外，建议仿制药药学等效性研究中还应进一步包括质量标准、药物活性成分的晶型和粒度、杂质等主要药学指标的一致性比较，这些指标会影响溶出度和生物等效性研究，更会直接影响药品的疗效和安全性。此外，仿制药的长期稳定性如何，批间质量有没有较为明显的差异，也需进行验证。一项研究比较了格列美脲片原研药与23种仿制药的主要降解产物格列美脲磺胺的含量，发现仿制药的格列美脲磺胺含量在研究开始时都≤1%，其中最高的为原研药的5倍（分别为1%和0.2%）；在60 ℃存储条件下，第7和第21天分别有2和4种仿制药的格列美脲磺胺含量超过原研药的质量标准（≤2.5%），其中最高的达原研药含量的12.5倍（分别为15%和1.2%）[2]。随时间变化和不同批次引起的质量稳定性差异同样会最终体现在药品的疗效和安全性上。除生物等效性研究外，仿制药在临床疗效上的一致性也还需有更多的患者人群及其长期观察的数据来证明。仿制药质量一致性评价的内容还有进一步改善的空间。

参考文献

[1] 朱全刚， 潘勇华， 樊毅， 等. 8种格列美脲片剂的质量比较[J]. 中国临床药学杂志， 2012， 21（1）： 33-37.

[2] Attorrese G， Massi-Benedetti M. Quality and behavior of glimepiride generics versus Amaryl under stressed conditions[J]. Diabetes Technol Ther， 2007， 9（3）： 287-296.

[3] U.S. Food and Drug Administration. A brief history of the Center for Drug Evaluation and Research [EB/OL]. [2018-11-19]. https：//www.fda.gov/AboutFDA/History/VirtualHistory/ HistoryExhibits/ucm325199.htm.

[4] 王青宇， 楊悦. 中美日仿制药一致性评价政策比较研究[J]. 中国药房， 2017， 28（25）： 3457-3460.

[5] 谢沐风. 对《日本版橙皮书——溶出一致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价[J]. 药品评价， 2017， 14（4）： 18-21， 58.

[6] Gallelli L， Palleria C， De Vuono A， et al. Safety and efficacy of generic drugs with respect to brand formulation[J]. J Pharmacol Pharmacother， 2013， 4（Suppl 1）： S110-S114.

[7] 王素珍， 李荣荣， 岳雪， 等. 辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价[J]. 医药导报， 2017， 36（A01）： 70-73.

[8] 李惠云， 郭瑞臣. 硝苯地平原研与仿制口服制剂体外释放度的对比研究[J]. 中国医药指南， 2014， 12（25）： 91-92.

[9] Videau JY. Making medicines safe [J]. Bull World Health Organ， 2001， 79（2）： 87.