1例婴儿先心病术后并发CRE感染的病例分析

叶飞 叶晓芬 罗梦林

摘 要 细菌耐药是对全球健康和安全最严重的威胁之一。尤其是碳青霉烯耐药肠杆科细菌（CRE）导致的严重感染给临床治疗带来了极大的挑战，儿童CRE感染的治疗由于药物选择的限制更是难上加难。本文就临床药师对1例婴儿先心病术后并发CRE肺部感染、皮肤软组织感染和血流感染的病例进行分析，以期为临床治疗提供更多参考。本例患儿采用替加环素联合碳青霉烯类抗菌药物进行治疗，取得了较好的疗效。本文重点讨论了儿童CRE治疗如何选择抗菌药物。

关键词 CRE 婴儿 先心病术后 抗菌药物选择

中图分类号：R725.6； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）07-0065-04

Analysis of a case of pediatric congenital heart disease complicated with postoperative CRE infection

YE Fei1*， YE Xiaofen2， LUO Menglin1**

（1. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of the Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Bacterial resistance is one of the most serious threats to global health and safety. In particular， severe infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） poses a great challenge to clinical treatment. The treatment of CRE infection in children is even more difficult due to the limitations of drug selection. The case of an infant with congenital heart disease complicated with CRE infection in lung， skin soft tissue and bloodstream was analyzed by clinical pharmacists so as to provide more references for clinical treatment. In this case， the infant was treated with tigecycline combined with carbapenems and good efficacy was obtained. The discussion was focused on how to select antibacterial agents for children with CRE infection.

KEY WORDS CRE； infant； postoperation of congenital heart disease； antimicrobial drug choice

英国疾病预防与控制中心报道[1]，耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌（CRE）感染后病人死亡率在30%～70%之间。2005—2016年CHINET中国细菌耐药性监测显示，肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率从2005年的0.6%[2]升至2017年的17.9%[3]。而且，CRE的治疗药物极其有限，药敏报告往往显示仅替加环素和多黏菌素敏感。多黏菌素B静脉制剂在2017年12月前并不能在国内获得，而替加环素也仅能用于18岁以上的患者。存在这样治疗矛盾的情况下，对于儿童CRE的感染应该怎么选择抗菌药物？

1 病史介绍

现病史：患儿，男，4月26 d，体重6 kg。因“发现心脏杂音4月，咳嗽3 d，发热1 d”入院。4月前，患儿进行常规儿童保健时发现心脏杂音。至当地医院就诊，诊断“先天性心脏病”。3 d前，患儿因受凉后出现咳嗽，初为单声咳嗽，之后逐渐加重。1 d前，家长触患儿皮肤温度升高，未测体温，自行予以物理降温处理。皮膚温度仍较高，精神欠佳，喝奶量较前明显减少。为求进一步治疗来我院儿科就诊。

既往史：无特殊。

体格检查：体温 38.5 ℃，心率 150次/min，呼吸50次/min。精神欠佳，双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音。心尖区闻及3/6级病理性杂音，余无特殊。

辅助检查血常规：白细胞计数（WBC）15.23×109/L，中性粒细胞（NEUT）% 58.9%，血红蛋白（HGB）103 g/L，红细胞计数（RBC）4.06×1012/L，血小板（PLT）434×109/L； 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）43I U/L，谷草转氨酶（AST） 62I U/L，其余基本正常；肾功能：基本正常；C-反应蛋白（CRP）5.0 mg/L；降钙素原（PCT）0.10 ng/ml；尿钠素（pro-BNP）1 545 pg/ml；胸片示左下肺斑片影；心脏超声提示：①左房、左室、右房增大，肺动脉主干增宽；②膜周部近嵴下室间隔缺损，左向右分流，偶见右向左分流，左向右分流压差偏低，考虑继发中-重度肺动脉高压；③三尖瓣局限性反流，反流压差增高。

入院诊断：①社区获得性肺炎；② 先天性心脏病室间隔缺损； ③心功能不全。

2 治疗经过

患儿入院后给予头孢曲松 0.3 g，ivgtt，qd抗感染及其他对症支持治疗。治疗9 d，肺部感染控制。转心血管外科行室间隔缺损修补术，手术顺利。术后第5天患儿出现咳嗽咳痰，痰量较多、为黄脓痰，并且高热，最高体温39.5 ℃。查血常规：WBC 17.19×109/L，NEUT% 80.4%； PCT 4.80 ng/ml。临床诊断考虑医院获得性肺炎。先后给予头孢呋辛180 mg[ 30 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h；哌拉西林他唑巴坦540 mg[ 90 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h；美罗培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h治疗，均无效。患儿仍然反复高热，术后第9天测血压为61/42 mmHg，需要使用多巴胺微泵输入10 mg/（kg·min）维持血压82/59 mmHg左右，临床考虑感染性休克。血培养、痰培养、手术切口分泌物培养均为碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，药敏仅替加环素、氯霉素、多黏菌素敏感。心外科请临床药师会诊，药师建议将抗菌药物调整为美罗培南 240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，联合替加环素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。次日患儿体温开始下降，未再出现高热，5 d后撤除多巴胺，血压稳定在86/61 mmHg左右。1周后复查血培养已转为阴性。但痰培养及手术切口分泌物仍反复培养出碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌。此时患儿家属从其他途径购买了香港的多黏菌素B，权衡利弊后，未给予使用。请检验科微生物室做联合药敏试验，结果提示亚胺培南西司他丁与替加环素有一定协同作用，故将抗感染方案调整为亚胺培南西司他丁90 mg[ 15 mg/（kg·次）]，ivgtt，q6h，联合替加环素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。2周后患儿咳嗽咳痰明显减少，痰液由黄转白。痰细菌培养阴性，手术切口分泌物明显减少。3周后体温恢复正常，手术切口分泌物细菌培养阴性，血细菌培养阴性。血常规正常。最终好转出院。

3 分析与讨论

3.1 儿童CRE感染如何选择抗菌药物？

CRE感染的治疗是临床上的难题，而儿童由于药物选择的限制，治疗更加困难。美国疾病预防与控制中心（CDC）指出CRE感染的死亡率可高达到40%～50%[4]。 CRE的主要耐药机制为产碳青霉烯酶，故也称为产碳青霉烯酶肠杆科细菌（carbapenemase-producing Enterobacteriaceae，CPE），主要发生在肺炎克雷伯菌。与鲍曼不动杆菌相比，CRE的致病性强，病死率高，其中血流感染者病死率高达50%。该患儿多部位碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染（药敏报告显示仅对替加环素、氯霉素、多黏菌素敏感），感染性休克，病情极其危重。同时，低龄幼儿用药限制多、风险大。这是一例存在治疗矛盾和治疗困难的CRE感染，感染必须治疗，药物选择非常有限。首先，氯霉素不能选用，因为不良反应严重，可能造成骨髓抑制和灰婴综合症，而且指南中也没有推荐它作为CRE的治疗药物。其次，此时多黏菌素尚未在国内上市，无法从正规途径获得，也不能够选用。替加环素属四环素类抗菌药物，儿童牙齿发育阶段使用本药，可能导致永久性牙齿变色。同时18岁以下患者的疗效及安全性尚不确切，替加环素说明书仅批准用于18岁以上成人。如果按照说明书，三个敏感药物都被否定，患儿的抗感染方案该如何选择？

国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写的《耐药革兰阴性菌感染诊疗手册》中提出对CRE敏感率较高的抗菌药物为多黏菌素及替加环素，但这两药单用的临床治疗失败率较高，常与其它抗菌药物联合使用[5]。可以选用替加环素联合碳青霉烯类或多黏菌素联合碳青霉烯类或替加环素联合多黏菌素等方案进行治疗。第46版热病指南[6]对于CRE的治疗推荐首选的治疗方案为：多黏菌素E联合美罗培南或亚胺培南。

3.2 此患儿是否应该使用替加环素？

临床药师会诊后充分评估了含替加环素或多黏菌素方案的利弊，认为多黏菌素虽然没有年龄限制，但是目前国内尚未上市，患儿必须马上治疗，也许只能选择替加环素方案。但是，根据替加环素说明书，用药存在两个问题：

1）不完全符合病情 替加环素体内分布广泛，在肺部和皮肤软组织中有较好的分布，肺组织中浓度是血药浓度的8.6倍[7]、皮肤组织中浓度为血药浓度2.8～5.2倍[8]，适合于肺部感染和皮肤组织感染。但由于替加环素血清浓度低，一般应避免将其用于治疗革兰阴性菌菌血症。此患儿同时存在肺部感染、皮肤软组织感染和血流感染，但对于血流感染并不符合替加环素的适应证。

2）不符合病人特点 该药仅被批准用于18岁以上患者，患儿仅5个月左右，不符合年龄要求。查阅文献发现，替加环素有超说明书用药的情况。Iosifidis等[9]对替加环素在耐药革兰阴性菌感染儿童中的使用进行了回顾性研究，13个患儿（年龄2.5个月～14岁）使用了替加环素（维持剂量1～3.2 mg/kg，q12h），在这些危重患儿中取得了相对好的临床结局而且并没有发生严重的不良反应，出现的是轻中度的不良反應，包括肝酶升高和腹泻。Mastrolia等[10]检索了Cochrane Library、Embase、Medline常用数据库中儿童使用替加环素的文献，包括1篇药代动力学的研究和16篇个案报道，得出结论为8岁以下儿童使用替加环素1～2 mg/kg，q12h，大部分（74.2%）有效，而且除了一些胃肠道不良反应外耐受性良好。对于儿童危重感染者，特别是医院获得性感染，替加环素也许是合适的选择。

根据我国《超说明书用药专家共识》推荐意见[11]：①超说明书用药的目的只能为了患者的利益；②权衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的循证医学证据支持；④须经医院相关部门备案，抢救等特殊情况不应受此限制，可事后备案；⑤保护患者知情权并尊重其自主决定权。此患儿当时已经出现感染性休克，危在旦夕，在无法及时获得多黏菌素的情况下，也许超说明书使用替加环素是最好的选择。在与患儿家属充分沟通并签署知情同意书的情况下，按照临床药师会诊意见，使用了替加环素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次），负荷剂量2.4 mg/kg]，ivgtt，q12h，联合美罗培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，并且延长输注时间至2 h。治疗后，患儿感染趋于好转，血压逐步稳定，体温未再出现高热并逐渐正常，血培养转阴，用药过程未出现不良反应。

3.3 此患儿是否应该使用多黏菌素B？

虽然患儿体温及血压已经基本正常，但痰液及手术切口分泌物反复培养出碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，家属已从香港购买了多黏菌素B。请临床药师第二次会诊，讨论是否需要更换为多黏菌素B。

临床药师提出：首先，多黏菌素B不是正规途径购买，患者购买的药物真伪及质量无法保证，不具法律效应。且该药肾毒性和神经毒性较大[12]，使用多黏菌素时可逆肾毒性的发生率是20%～60%，神经毒性的发生率为7%[13]，用药风险大。再次，此患儿治疗后病情好转明显，目前血压稳定、体温、白细胞等虽然还未降至正常，但总体是下降趋势，可以继续观察。权衡利弊后，不推荐换用多黏菌素B。

最后，检验科微生物室联合药敏试验发现亚胺培南西司他丁与替加环素有一定协同作用，故将抗感染方案调整为亚胺培南西司他丁联合替加环素。

治疗3周，肺部感染和切口感染基本控制。由于替加环素长期使用常常会出现肝功能损伤和抗菌药物相关性腹泻等不良反应。用药过程中，临床药师给予了密切监护。此患儿虽然长期使用了广谱强效的抗菌药物，但并没有发生严重不良反应。

4 总结与体会

此病例是临床药师参与救治的一例婴儿先心病术后并发CRE肺部感染、血流感染及切口感染的成功病例。充分评估、权衡利弊后使用了超说明书用药替加环素，属于不得已而为之。这也是临床药师参与特殊人群用药的一次实践，药师拥有丰富的药学知识、容易获得药学信息，通过药学风险意识思维、横向比较思维等，与临床医生一起根据病情和病人的特点制定出最适合的药物治疗方案。可见，临床药师参与临床团队是有优势的，可协助医生解决药物治疗的矛盾和风险、解决临床治疗的困难。

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