生化药品国内外监管法规对比分析

柳涛 朱佳娴 施绿燕

摘 要 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生化药品附录的颁布、施行对生化药品生产企业提出了新的要求。本文就生化药品国内外监管法规进行对比分析，希望能为生化药品生产企业完善生产质量管理提供一定的帮助。

关键词 生化药品 法规 指南

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）07-0016-03

Comparative analysis of domestic and foreign regulations for biochemical drugs

LIU Tao*， ZHU Jiaxian， SHI Lyuyan**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Many new requirements for biochemical drug manufacturers are listed in the new annex of Good Manufacturing Practice （2010 revision） for the production of biochemical drugs. The domestic and foreign regulations for the supervision of biochemical drugs were compared in this article so as to provide certain help for biochemical drug manufacturers to improve their quality management for the production of biochemical drugs.

KEY WORDS biochemical drugs； regulations； guidelines

我国目前施行的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称为“2010版GMP”）于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过并予以发布，自2011年3月1日起施行。同时施行的还有2010版GMP的无菌药品、原料药、生物制品等5个附录。2010版GMP及其附录的发布、施行对规范我国的药品生产质量管理起到了积极的作用。

生化药品的原材料来源于不同的人或动物的组织和体液，其中大多数组分尚未完全明确，且动物来源、生产工艺条件的变化均可能导致原材料物质基础的变化，这些组分上的差异和变化较难通过终产品的质量标准予以控制，故存在引发不可预测的不良反应的风险[1]，而相当部分的生化药品生产企业也确存在原辅料来源不稳定、起始原料质量控制困难等问题。鉴于生化药品的独特性、复杂性及其监管需求，国家食品药品监督管理总局后又专门制定了2010版GMP的《生化药品附录》（以下简称为“生化药品附录”）[2]，以期进一步规范生化药品生产质量管理。

1 生化药品附录与欧盟GMP相关文件简介

生化药品附录是2010版GMP的第12个附录，其于2017年3月17日发布，自2017年9月1日起施行。

生化药品附录共九章四十四条，从范围、原则、人员、厂房与设备、病毒去除/灭活及验证、供应链管理、生产管理、质量管理8个方面细化了生化药品的生产质量管理规范（第九章为术语）。该附录明确“生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品”，主要包括“蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等（不包括生物制品附录所列产品）”，同时声明“来源于人的组织、尿液的产品按照本附录执行”。生化药品附录针对生化药品的特点，重点关注了生化药品的原材料来源、生产的可追溯性、供应链的管理与控制、病毒去除/灭活及其验证、冷链运输等关键环节，并提出了相应的生产质量管理要求。

欧美药品监管组织以及一些国际组织如国际药品认证合作组织（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme， PIC/S）没有发布过专门针对生化药品的GMP法规和相关指南，而是将生化药品作为生物制品的一个种类进行监管。

以欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）发布的GMP为例，其附录2《人用生物活性物质与药品的生产》（Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use）[3]中将生物制品分为6类：第1类是动、植物（非转基因）来源产品，如肝素、胰岛素、过敏原提取物、先进治疗药品（advanced therapy medicinal products， ATMPs）、免疫血清等；第2类是病毒或细菌/发酵/细胞培养产品，如病毒或细菌疫苗、酶、蛋白质等；第3类是生物技术来源的发酵/细胞培養产品，如DNA重组产品、单克隆抗体、过敏原、疫苗、基因疗法（病毒和非病毒载体、质粒）等；第4类是动物（转基因）来源产品，如DNA重组蛋白、ATMPs等；第5类是植物（转基因）来源产品，如DNA重组蛋白、疫苗、过敏原等；第6类是人来源产品，如酶、激素等。PIC/S则在其2017年发布的PE 009-13附录2[4]中将生物制品分为7类，除上述6类外，第7类是人或动物来源的基因治疗产品，如基因修饰细胞、体细胞、组织工程产品等。除此之外，PE 009-13附录2与EMA GMP附录2基本一致。

EMA GMP的附录2由A、B两部分组成，A部分为总体要求，从人员、厂房与设备、动物、文件管理、生产、起始物料与原料、种子批和细胞库系统、操作原则、质量控制9个方面提出了对生物活性物质与生物制品生产质量管理的补充要求；B部分是对特定类别的生物活性物质与生物制品，包括动物来源类、过敏原类、动物免疫血清类、疫苗类、DNA重组蛋白类、单克隆抗体类、转基因动物来源类、转基因植物来源类、基因治疗类、体细胞与异基因细胞治疗类、组织工程类产品的生产质量管理提出的进一步的具体要求。

比对可知，PIC/S PE 009-13和EMA GMP附录2中生物制品分类中的第1类产品中的动物来源产品和第6类产品与生化药品附录所载范围相适应，其余则属2010版GMP的生物制品附录所载范围。

2 生化药品附录与EMA GMP附录2比对

生化药品附录第五条指出：“生化药品具有以下特殊性，应对原材料的来源及质量、生产过程、中间产品的检验进行特殊控制：（一）生化药品的生产涉及器官、组织、体液、分泌物的提取、分离和纯化等过程，原材料本身具有不均一性。（二）生化药品的质量控制通常采用生物分析技术，比理化测定具有更大的可变性。（三）生产过程中的原材料和中间产品是污染微生物生长的良好培养基，原材料中的病原微生物对产品质量和生产环境存在较大风险。”正是基于生化药品的特殊性，生化药品附录提出了相关生产质量管理要求。

生化药品附录第三章人员主要提出了关于人员培训和考核、资质、生物安全防护以及防止人流造成交叉污染的要求，要求在“一般情况下，人员不应从原材料的前处理区域穿越到已经灭活产品、其他产品的处理区域。如果不能避免这种穿越，必须基于质量风险管理原则釆取防污染控制措施”。EMA GMP附录2中也有类似的要求。值得注意的是，根据生化药品供应链的复杂性，对从事供应商审计的人员的资质提出了“应了解动物种属、饲养、屠宰、检疫、采集及其原材料贮存运输等方面的相关知识，并能够在供应商管理和审核过程中有效履行其职责”的要求。

生化药品附录第四章厂房与设备对生化药品生产、尤其是原材料采集和处理的厂房设施与设备提出了相关要求，明确规定“原材料采集的厂房设施与设备应……并与药品生产区域分开”，“原材料前处理应有专用区域，原料（原液）制备与制剂生产区域应严格分开。原料（原液）制备和制剂生产的空调净化系统应分别独立设置”等。EMA GMP附录2中还对6类生物制品生产的厂房与设备给出了防止污染和交叉污染的基本策略，并要求“通风过滤器应为疏水性，并基于适当的质量风险管理原则验证其计划使用寿命，经适当的时间间隔检测其完整性；排放系统须经适当设计，以使所排放的污水能被有效地中和或消除，降低交叉污染的风险”。

鉴于病毒去除/灭活工艺是生化药品生产过程中的关键步骤，生化药品附录第五章病毒去除/灭活及验证详细地提出了对病毒去除/灭活及验证的相关要求。EMA GMP附录2中也对病毒去除/灭活提出了要求，但未作详细叙述。

生化药品附录第六章供应商管理要求生化药品生产企业应针对生化药品供应链的广泛性和复杂性，基于质量风险管理原则建立有效的追溯系统和控制措施，同时提出了包括原材料来源控制、疫情收集、供应商质量管理档案建立、对原材料供应商进行现场审计、对有特殊贮存温度要求的原材料接收检查、包装材料/材质、冷库及冷链运输确认等相关要求。EMA GMP附录2中对人组织/细胞来源和动物来源的生物制品生产的供应链也有一些类似的要求，但在供应链各环节的质量管理方面提出了更为详细、具体的要求。例如，对来源于人组织/细胞的生物制品生产，鉴于其原材料的特殊性，对其溯源、检验、放行和个人隐私信息保护等作了详细的规定；在A部分动物中明确要求，“预防并监测源动物/供体动物感染情况的措施应涵盖动物来源、设施、饲养、生物安全规程、检测方法、养殖房以及饲料管理；关于动物饲养场所、照料以及检疫要求应符合相关法规；对不同的动物种群，应制定关键标准并实施监测、记录，关键标准可包括动物年龄、体重、健康状态等”；在B部分动物来源产品，对原材料的来源、供应链各环节的管理也作了详细规定，如“在处理机构，如屠宰场的起始物料或原料的控制措施，应包括质量管理体系的适当要素，以确保适当的操作培训、物料溯源、控制与一致性达到令人满意的水平”。相比之下，生化药品附录并未对供应链各环节的质量管理作出具体规定，而是适应监管趋势，要求生产企业发挥主体作用，基于质量风险管理原则建立有效的追溯系统和控制措施。

生化药品附录第七章生产管理主要对生化药品生产中污染和交叉污染的控制措施提出了要求，具体包括批次管理、中间产品管理、设备和生产区域的清洁管理、用于分离和纯化的层析分离柱和超滤装置的管理、回收溶剂管理等。值得注意的是，针对生化药品生产的供应链和工艺特点，生化药品附录第七章生产管理规定：“原材料、中间产品、原料（原液）不应反复冻融，必要时应经验证，以确保产品质量不受影响。”

生化药品附录第八章质量管理主要对检验和放行标准提出了要求。值得注意的是，其要求必要时应用聚合酶链式反应法等对原材料的动物种属进行鉴别。EMA GMP附录2中也有类似要求：“动物、生物试剂以及进行的试验应经鉴别，以防止任何混淆风险，并控制所有己识别的危害。”生化药品附录第八章质量管理中还要求，“生化药品原材料的放行应包括完整的原材料追溯记录”，而此是生化药品生产企业目前亟待改进的。

3 结语

生化药品附录对生化药品生产质量管理提出了许多新的和更高的要求，与EMA GMP附录2相比，生化药品附录更具有系统性和针对性，同时也适应监管趋势，要求生产企业发挥主体作用，规范生产质量管理，确保产品质量。生化药品生产企业应依据生化药品附录，对生产企业的现行体系进行差距分析，并由此制定整改計划，尽快达到生化药品附录的要求。EMA GMP附录2为技术性文件，生化药品生产企业可参考其中相关内容，提高自己企业的生产质量管理水平。

参考文献

[1] 任丽萍， 范慧红. 我国生化药品的质量现状与展望[J]. 中国生化药物杂志， 2016， 36（ 10） ： 1-4.

[2] 食品药品监管总局. 总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生化药品附录的公告（2017年 第29号）[EB/OL]. （ 2017-03-17） [2018-05-13]. http： //www. sdaqh. gov. cn/html/2017317/n300118858. html.

[3] European Medicines Agency. Annex 2. Manufacture of biological active substances and medicinal products for human use [EB/OL]. [2018-05-13]. https： //ec. europa. eu/ health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2018_ annex2_ en. pdf.

[4] Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Annex 2. Manufacture of biological medicinal substances and products for human use [EB/OL]. [2018-05-13]. https： //www. tga. gov. au/publication/manufacturing-principles-medicinalproducts# annexes.