精心布局创新药品精准监管

肇晖

2019年1月1日，新年第一天，国际药品认证合作组织（PIC/S）的《2019年工作计划》也新鲜出炉，该工作计划中提到“中国药监局表示有兴趣加入PIC/S”。一石激起千层浪，各大朋友圈、网络平台被一则“2019年中国将加入又一世界级组织PIC/S” 的消息疯狂刷屏，人们再次看到了中国药监局加速与国际接轨的决心与行动。

PIC/S是世界上唯一由各国药品生产质量管理规范（GMP）检查权责机关组成的国际合作组织，其宗旨是以统一的标准实施药品GMP认证，在自愿的基础上，各成员国相互承认官方GMP认证报告，以降低药品流通的非关税贸易壁垒，节省人力、时间和物质成本。PIC/S GMP也是目前全球最严谨的GMP，因此实施PIC/S GMP后，可进一步提高药品质量，保障用药安全。

近两年，国家食品药品监督管理总局已多次邀请PIC/S组织观摩，对国内多家省级药品监督管理局的GMP检查水平进行评估，以期尽早加入PIC/S。

2018年5月，国际专家Robert W. Tribe先生一行按照PIC/S标准对上海药品审评核查中心（以下简称“中心”）药品检查机构能力建设整体情况及药品GMP检查人员检查能力进行评估，涉及药品生产检查相关的法律法规要求与范围、监管指令与政策、GMP标准、检查资源、检查程序、检查绩效标准、执法权力和程序、质量管理体系等8个模块78个指标。评估组观摩了中心化药检查部的检查员对药品生产企业进行现场检查的全过程，充分肯定了检查组的检查方式和检查能力，并针对检查期间存在的问题提出相应意见与建议。最终，评估组给出了“两个最”的高评价——中心具有中国最好的检查质量管理体系、参加现场检查的检查小组是中国最好的检查团队之一。

检查员：是荣誉，更是责任

2016年11月，中心在上海张江药谷正式成立，这是上海药品监管主动探索药品审评审批制度改革的重大举措。中心成立以来，恰逢我国药品监管领域的改革如火如荼，各种政策制度紧锣密鼓地被推出。为了让老百姓更快更好地用上放心药，同时为了鼓励创新、支持上海生物医药产业快速发展，中心的检查员们一边摸索前行，一边不断改革创新，在“药品精准监管”方面精心布局并卓有成效。

中心的化药检查部，前身为上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部，成立于2001年，目前有员工12人，全部拥有上海市药监局组长级检查员资格，其中有2人同时拥有境外检查员资格、4人同时拥有国家局组长级检查员资格。寥寥十二人却承担着上海市百余家药品生产企业的监管检查任务。面对人少事多、检查任务繁重的状况，检查员们以丰富的检查经验、为药监事业尽职尽责的崇高信仰，每人年均检查企业40余家次，排查企业隐患年均上千项，为严守药品安全底线辛勤耕耘。

化药检查部也是最难“团圆”的一个部门，出差对他们来说已是家常便饭，常常是刚从外地回来，就接到新的检查任务，马上拎着行囊匆匆启程。他们常常自嘲：我们不是在企业检查，就是在去企业检查的路上。即便是面对我们的采访亦是如此，尽管已经想尽办法调整大家的时间，希望拍一张“全家福”照片，但仍然在我们拍照的当天有人因为临时受命而遗憾缺席。

与国内大多数药监部门的检查员不同，中心的检查员大多来自于制药企业，这也被同行们认为是“上海特色”。检查员的工作有一定特殊性，一定要熟悉企业工作的人才能胜任，而且检查员工作中面对的是企业中各个层面的人员，能够跟他们都保持良好的沟通，这需要检查员自身有着丰富的阅历。有过企业专业或技术管理经验的人才最适合承担这样的检查任务。

采访过程中，很多检查员表示：“成为一名药品检查员，既是荣誉，更是责任。能成为一名检查员，特别是经过层层考核的国家级及境外检查员，說明技术是过硬的，业务能力是突出的。我们在执行检查任务的时候，代表的是药监部门的形象，要保证的是广大人民群众的生命健康，责任重大，任重道远。”

要成为一位优秀的检查员非常不容易，需要具备多方面的知识和能力。首先，要熟悉企业业务流程和法律法规，并且能够灵活运用，不能生搬硬套。同时，还要具备良好的沟通能力，这个“沟通”倒不是要检查员怎样会“说”，而更多的是会“听”、会“看”。要通过听企业的介绍，甚至结合肢体语言，去仔细观察体会，辨别信息并抓住要点。当然，检查员在与企业沟通时的态度和心态也要尽量平和，与企业相比，检查员本身就具备身分优势，如果再过于强势、居高临下，可能让企业人员因为紧张而说错话或不敢说话，反倒适得其反。检查员的提问也很有讲究，哪些问题该问、哪些不该问，如何在有限的时间里问到“点子上”，这些都考验着检查员的能力和水平。另外，检查员还要善于总结，只有不断总结积累，才能得到锻炼提升。

企业检查就像中医看病，需要“望”“闻”“问”“切”相结合。“望”“闻”“问”，通常大家都会做，但有时候“切”也很重要，检查员不能仅靠眼睛和耳朵，还要动动手。曾经有一次检查，企业在会议室里整齐地摆放了一个个资料箱，好像是准备充分地在等待检查，如果不留意可能就这样过去了，但检查员一动箱子才发现资料箱都是空的，里面居然一份资料都没有。有些企业抱着侥幸心理想蒙混过关，这就要考验检查员对每一个细节的捕捉和判断能力。

监管更要“治未病”

作为中国生物医药的创新高地，每年国家批准的一类新药中大概有1/3源自上海张江，这些品种中不仅有“全国新”，甚至还有许多是“全球新”。面对大量的创新品种，中心的审评部门往往没有先例可遵循、没有现成的规则可以套用，但为了能让百姓更快更好地用上放心药、为了中国医药产业技术的进步崛起，中心的评审专家们主动攻坚克难，自我挑战。

传统的监管理念可能更习惯于事后监管，但如果企业做出了产品再去发现问题并整改，这样的成本代价很高，所以他们借用医学上“治未病”的理念，提出加强事前的监管和服务，更多是落在服务上，帮助企业在早期理顺思路、少走弯路，这样才能让企业的发展之路走得更顺畅。

2017年4月，诺华公司开发的CTL-019获得美国FDA肿瘤药物咨询委员会全票批准推荐，消息一出就引发了医药界对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的高度关注，这是因为CAR-T是一类有别于传统小分子和生物药的新药物形态，可为肿瘤治疗提供一种新型的治疗手段。

上海作为全国的“科创中心”及生物医药研发产业重地，在CAR-T研发方面颇为活跃，全国一半以上跨过早期研发阶段准备进入立项申报阶段的企业都聚集在上海。但当时国内尚无成功申报获得批准上市的CAR-T产品的案例，原有的相关法规和常规的药品管理方式又不完全适用于这类产品，研发企业面临着申报和厂房建设要求方面的困境。

面对企业提出的困难，中心主动出击，为支持和推动上海市CAR-T产品的产业化发展，探讨风险控制策略，并按照药品管理规范指导和规范这类产品的产业化。由中心组织发起，上海市免疫细胞治疗产业联盟相关企业共同参与，起草编撰了《自体CAR-T免疫细胞产品生产指南（讨论稿）》，并经过业界专家的多次讨论和多方征求意见不断完善，让企业有据可循，帮助企业少走弯路。

和记黄埔研发申报的用于晚期结直肠癌治疗的呋喹替尼及其胶囊剂准备进行新药注册，因为Ⅲ期临床试验刚刚结束，试验报告尚未最终统稿，正式报告未签字盖章，按规定还不能提交新药注册申报，企业抱着试试看的想法联系了中心。考虑到申报品种为特殊审批品种，且为重大专项品种，又是药品上市许可持有人品种，本着服务 “上海科创中心建设”国家战略的初衷，中心克服重重困难，先后核查了8家研究单位（包括3家外省市的研究单位）。最终，从受理到完场现场核查仅用了14个工作日，为企业新药审批节约了宝贵时间。正如企业感谢信中提到的“在核查速度提升的同时，核查质量仍保持着上海的高品质”。

打破藩篱探索产品全生命周期监管

药品具备一般商品的生命周期属性，从研发立项到产品退市，对药品全生命周期的严格监管都是十分必要的。从国外经验来看，实施以品种为主线、涵盖其全生命周期各个环节的安全信息和风险管控、将品种监管和体系监管相融合的监管模式具有一定的优势，这也是近年来药品监管模式的一种发展趋势。这种监管模式区别于过去分阶段的过程监管，将药品研发至销售过程中的各个过程监管条块有机结合，形成一个完整的链条，统筹安排、整体把控、持续动态管理。

结合上海生物医药产业现状，特别是生物类药品研发、生产企业数和品种数以及技术水平均在全国处于比较领先的地位这一实际情况，中心在探索生物新药的监管模式方面进行了改革探索，打破改革前条块化监管和静态的结点式监管模式，以品种为核心，融合各职能条块，专门成立了生物制品部，实施生物药全生命周期监管。在现有法律法规和制度体系的基础上，探索增设新监管模式的配套制度，形成整套工作文件，并在执行过程中不断加以丰富和改进。建立药品生命周期档案（“一品一档”），全面整合品种数据、监管信息和知识库。培养“一专多能”的复合型全职检查队伍，建立与药品全生命周期监管相适应的监管力量。同时，建立与监管和服务对象的沟通机制，规范与服务并举，促进信息交互，提高监管效能。

生物产品全生命周期监管的探索，使得单抗类产品的审核周期由2016年的平均93 d，缩短为现在的15～20 d，产品早上市一天，就可产生约200万美元的经济效益，也可以使得病人早日得到治疗。

优化工作方法提升检查效率

药品不同于一般商品，它的生产工艺流程精细考究，而且每一步操作都有标准的规范。然而企业的生产流程不会一成不变，随着技术的进步，新的设备和工艺更具优势，这就需要进行生产工艺的变更。小到一个设备零件的更换，大到整条生产线的工艺调整，不管调整变化的大小，都是一项变更，按照法律规定都要由企业根据变更的风险大小选择向药监部门申报。由于每家企业的技术能力不同，对变更风险的评估水平参差不齐，有些企业为了省事，索性凡是涉及到变更的事项通通上报，这给药监部门带来了巨大的工作量。

如何让好钢用在刀刃上？让有限的检查力量，尽可能发挥出最大的效能，这是摆在他们面前的现实问题。唯有管理得更加科学，才能尽量化解这一难题。

这方面，中心也做了很多尝试。比如，对于一些风险度较低的工艺变更，可以与其他现场检查项目合并处理，减少检查员出检频次。再如，借鉴国外经验，建立风险评估模型，对于风险评估分数较高的单位加大检查频次，并增加该专业检查员，对于风险评估分数较低的企业减少现场检查频次，缩短检查耗时。

随着药品审评审批制度改革的不断深入，医药企业的创新热情越来越高，与之相应的需要药品监管部门不断提升服务能级，“精准服务”“精准监管”应运而生。在探索实践的道路上，中心用2年的时间进行了一系列的创新开拓，也取得了积极的成效。他们在努力实现“国内一流、国际领先”的发展征程上，竭力成为新时代的药监先锋！

封面人物（从左到右）：

第一排：俞佳宁、李建平、柳涛、颛孙燕、徐赜；

第二排：劉宏英、朱佳娴、张闯、杨敏琦、楼双凤、唐文燕