替加环素对NICU碳青霉烯耐药菌致院内获得性肺炎抗感染疗效的回顾性分析

段 炜 范沁林 刘 勇

耐碳青霉烯类细菌主要包括产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，伴随着越来越多碳青霉烯类耐药细菌的感染和流行，给临床抗感染治疗和院内感染控制带来极大困难、显著增加患者的死亡率[1]。神经内科重症加护病房以老年患者居多、心肺功能差，疾病种类多为大面积脑梗死、脑出血、癫痫持续状态等疾病，患者往往伴有不同程度意识障碍以及神经功能受损，气管插管及气管切开率高，呼吸机使用率高、使用时间长、呼吸机相关肺炎发病率高、多种抗菌药物的使用，以上均导致碳青霉烯类耐药细菌检出率增高，抗感染治疗难度增大。因此，在积极有效地治疗神经系统原发疾病的基础上，针对碳青霉烯类耐药菌的抗感染治疗具有至关重要的作用，能够显著缩短重症加护病房住院时间，降低患者死亡率。

替加环素是第一个用于临床的新型甘氨酰四环素类抗菌药物，其作用机制是通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌的蛋白质合成[2-3]。目前研究发现其对碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌有着较为广谱的抗菌活性，并且在神经内科重症加护病房碳青霉烯耐药细菌感染患者的抗感染治疗中取得了较好的疗效[4-5]，但其治疗剂量、治疗疗程、治疗方案目前仍不明确统一，无依据可循。本文回顾分析了在我院神经内科重症加护病房替加环素治疗确诊碳青霉烯耐药细菌感染患者疗效转归，旨在为寻找碳青霉烯类耐药细菌的最佳抗感染治疗方案提供依据。

资料和方法

一、一般资料

回顾分析2015年5月至2018年11月在我院神经内科重症加护病房确诊碳青霉烯类耐药细菌感染的院内获得性肺炎患者131例，其中男性86例，女性患者45例。年龄46～82岁。平均年龄(65.73±9.89)岁。入组标准：①在神经内科重症加护病房住院时间>3 d; ②体温>37°，外周血白细胞数(white blood cell, WBC)数量升高, 降钙素原(procalcitonin, PCT)升高;③床旁胸片或肺部CT提示肺部感染,同时排除其他系统感染可能; ④均由临床细菌学培养结果确诊。其中痰细菌培养结果为鲍曼不动杆菌阳性患者94例，占71.8%；痰细菌培养结果为肺炎克雷伯菌阳性患者37例，占28.2%。药敏实验结果均为泛耐药。依据痰细菌培养结果分为鲍曼不动杆菌阳性组94例和雷伯杆菌阳性组37例，每组患者再次按照治疗方案分组：①替加环素与美罗培南联合治疗组；②替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组；③替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合组。治疗疗程均超过7 d。同时按照治疗指南积极治疗每个入组患者的神经系统原发疾病。

二、药物治疗

注射用替加环素(Wyeth LederleS.r.l. Via Franco GorgoneZ.L.,95100 Catania. Italy. 每瓶50 mg)，使用方法：初始用药首剂100 mg，后50 mg，1次/12 h，静脉滴注；注射用美罗培南(Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2200Oaza Tsurusaki Oita, Oita, Japan. 每瓶0.5 g)，使用方法：1.0 g，1次/8 h，静脉滴注；注射用亚胺培南西司他丁钠(美国默沙东制药有限公司Merk Sharp &Dohme Corp. Elkton. U.S.A. 亚胺培南500 mg和西司他丁500 mg)，使用方法；1.0 g，1次/12 h，静脉滴注;头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药有限公司，每瓶1.0 g，头孢哌酮:舒巴坦=500 mg︰500 mg)，使用方法：2.0 g，1次/8 h，静脉滴注，抗菌药物疗程均超过7 d。所有入选患者均给予了其他治疗措施如体位引流、左右两侧卧位转换、胸部扣拍、机械辅助排痰等胸部物理治疗。同时严格按照《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》的要求给予治疗。

三、疗效检测及评价

1. 临床疗效: 参考《抗菌药物临床试验指导原则》[6]。临床疗效判定标准：临床有效(症状和体征消退，且在肺部影像学上改善或无进展)；临床失败(症状或体征无改善或恶化，在肺部影像学上有进展而需要更换为其他抗生素)。

2. 微生物疗效: 参考《抗菌药物临床试验指导原则》[6]。微生物学疗效判定标准：清除(治疗结束时痰培养中未发现原病原菌)；未清除(培养结果持续阳性或出现二重感染)

3. 炎症标志物检测: 所有患者在给予替加环素联合治疗前及治疗后7 d分别检测外周血WBC，C反应蛋白(C reaction protein, CRP)、PCT，比较二者有无变化。

4. 气管插管/气管切开率及死亡率: 统计分析所有患者在神经重症加护病房住院期间气管插管/气管切开率，同时统计分析入组患者在我科重症加护病房住院治疗后30 d内的死亡率。

5. 临床疗效相关因素的Logistic回归分析: 以临床疗效(有效=1，无效=2)作为因变量，以年龄、性别(男=1，女=0)、是否有高血压(有=1，无=0)、是否有糖尿病(有=1，无=0)、是否有心脏疾病(有=1，无=0)、有无有慢性呼吸系统疾病(有=1，无=0)、替加环素联合方感染治疗方案(替加环素与美罗培南联合=1，替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合=2，替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合=3)、入院后APACHE Ⅱ评分、抗感染治疗前WBC、CRP、PCT炎症指标作为自变量，采用SPSS22.0软件进行统计学分析与临床疗效相关的影响因素。

四、统计学方法

结 果

一、患者一般资料比较

分析我科重症加护病房住院患者131例，依据痰细菌培养结果分为鲍曼不动杆菌阳性组94例，肺炎克雷伯杆菌阳性组37例。在鲍曼不动杆菌阳性组中3个治疗组的年龄、性别、APACHE Ⅱ评分以及高血压， 糖尿病、慢性呼吸系统疾病、心脏疾病的患病率之间比较无明显差异(P>0.05)。同时在肺炎克雷伯杆菌阳性组中3个治疗组的年龄、性别、APACHE Ⅱ评分以及高血压， 糖尿病、慢性呼吸系统疾病、心脏疾病的患病率之间比较也无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1各组患者一般情况的比较[n(%)]

注：a：替加环素与美罗培南联合治疗；b：替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗；c：替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗

二、各组临床疗效比较

在鲍曼不动杆菌阳性组94例患者中，替加环素与美罗培南联合治疗组33例患者，其中临床有效21例，临床有效率高达63.64%，显著高于替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组的临床有效率(χ2=5.248，P=0.022)。与替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗组比较，替加环素与美罗培南联合治疗组的临床有效率显著增高(χ2=4.44，P=0.035)。但是替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组的临床有效率与替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗组比较，二者无明显差异(χ2=0.060，P=0.806)，见表2。

在肺炎克雷伯杆菌阳性组37例患者中，3个治疗组的临床有效率相互比较时均无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2各组临床疗效率的比较[n(%)]

注：a：替加环素与美罗培南联合治疗；b：替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗；c：替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗。与替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组比较d:P<0.05，与替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗组比较e:P<0.05

三、各组微生物清除率比较

在鲍曼不动杆菌阳性组94例患者中，替加环素与美罗培南联合治疗组微生物清除率为21.21%，替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组微生物清除率为17.24%，替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗组微生物清除率为21.88%。上述3个治疗组之间比较无显著差异(P>0.05)，见表3。

在肺炎克雷伯杆菌阳性组37例患者中，替加环素与美罗培南联合治疗组微生物清除率为16.67%，替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗组微生物清除率为25%，替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗组微生物清除率为23.08%。3个治疗组之间比较无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3各组微生物清除率的比较[n(%)]

注：a：替加环素与美罗培南联合治疗；b：替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗；c：替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗

四、各组患者抗感染治疗前后炎症指标比较

在鲍曼不动杆菌阳性组94例患者中，3个治疗组在抗感染治疗前WBC、CRP、PCT比较无显著差异。在分别给予不同方案的联合抗感染治疗后，与治疗前各项炎症指标相比，3个治疗组WBC、CRP、PCT均显著下降，具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

水利工程一般建在高山、峡谷和荒滩、湿地等交通不便的地区，因此，为与外界联系，还需要修筑公路、建设相应的办公和生活区等，工程现场的准备时间较长。

在肺炎克雷伯杆菌阳性组37例患者中，3个治疗组在抗感染治疗前WBC、CRP、PCT比较同样无显著差异。在分别给予不同治疗的联合抗感染治疗后，与治疗前各项炎症指标相比，3个治疗组WBC、CRP、PCT也出现显著下降，具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

五、气管插管/气管切开率及死亡率

在所有入组患者中气管插管/气管切开患者115例，占87.8%。其中在鲍曼不动杆菌阳性组中行气管插管/气管切开患者82例，占87.23%；在肺炎克雷伯杆菌阳性组中行气管插管/气管切开患者33例，占89.18%。在确诊碳青霉烯耐药菌致院内获得性肺炎发病后30 d的死亡患者19例，占14.55%。

表4鲍曼不动杆菌阳性组抗感染治疗前后炎症指标比较

注：a：替加环素与美罗培南联合治疗；b：替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗；c：替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗。与各组治疗前比较；d:P<0.05

表5肺炎克雷伯杆菌阳性组抗感染治疗前后炎症指标比较

注：a：替加环素与美罗培南联合治疗；b：替加环素与亚胺培南西司他丁钠联合治疗；c：替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗。与各组治疗前比较d:P<0.05

六、临床疗效相关因素的Logistic回归分析

依据Logistic回归分析结果发现自变量性别、是否行气管插管/气管切开、治疗前CRP、治疗前PCT等指标具有统计学意义(P<0.05)，即性别、治疗前CRP、治疗前PCT对临床有效率具有显著性影响。而年龄、入院后APACHE Ⅱ评分、是否有高血压、糖尿病、心脏疾病、呼吸疾病等基础疾病、不同联合治疗方案等无统计学意义，见表6。

表6临床有效率相关因素的Logistic回归分析结果

注：a：P<0.05

讨 论

本文结果表明针对我院神经内科重症加护病房内碳青霉烯耐药菌感染的院内获得性肺炎患者给予替加环素联合治疗取得较好的抗感染疗效。在我科重症加护病房多重耐药菌菌种以鲍曼不动杆菌为主，治疗方案以替加环素与美罗培南联合具有显著的抗感染疗效。同时发现患者性别、是否行气管插管/气管切开、治疗前CRP及PCT对于抗感染治疗的临床有效率有显著影响。

鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性菌，具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，已经成为医院获得性肺炎，尤其是呼吸机相关肺炎的主要病原菌[11]。同时，肺炎克雷伯杆菌也是院内获得性肺炎的主要病原菌。近年来由于碳青霉烯类抗生素的广泛使用，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌通过多种耐药机制对碳青霉烯类抗生素逐渐耐药，出现多重耐药、广泛耐药和全耐药[10-11]。目前《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[12]和《广泛耐药革兰阴性杆菌诊断与治疗指南(2017年版)》[13]已经明确提出以替加环素为基础的联合用药方案作为治疗泛耐药肠杆菌科的首选方案。但是抗感染联合治疗方案目前尚无统一标准，且神经危重症患者有其特殊性，制定个体化抗感染治疗联合方案显得尤其重要。本文结果发现我科重症加护病房131例碳氢霉烯耐药菌导致的院内获得性肺炎患者，给予替加环素联合治疗方案后WBC、CRP、PCT等炎症标志物均显著下降,其中58例入组患者临床有效，27例患者碳氢霉烯耐药菌痰细菌培养复查结果阴性,总临床有效率为44.3%，总微生物清除率为20.6%，略低于国内其他临床研究结果[10，14-16]，分析原因考虑与多重耐药菌致呼吸系统感染患者相比较，神经内科重症加护病房患者病情重，住院时间长，多伴有不同程度的意识障碍，气管插管/气管切开率高，致使院内获得性肺炎发病率高，尤其是多重耐药菌感染率高，故抗感染治疗较为困难。

替加环素联合治疗方案多种多样，目前暂无依据可循。本文发现对于耐碳氢霉烯鲍曼不动杆菌的抗感染治疗，替加环素与美罗培南联合治疗的临床有效率显著高于其他两组；但对于耐碳氢霉烯肺炎克雷伯杆菌的抗感染治疗，三个抗感染治疗方案的临床有效率无明显差异。国内其他研究结果均显示替加环素联合治疗的抗感染疗效显著高于单药治疗，联合抗感染治疗有效率高达86.84%[17-20]。但上述研究均为单中心研究，有一定的局限性，且不同的临床中心，碳氢霉烯耐药菌菌种也不同。因此，需要进行多中心，随机对照的临床研究进一步探索最佳的针对碳氢霉烯耐药菌的抗感染治疗方案。

最后，本研究通过Logistic回归分析发现患者的临床有效率受到性别、是否气管插管/气管切开、治疗前CRP、治疗前PCT的显著影响，未受到治疗方案的影响。提示治疗方案并不是碳氢霉烯耐药菌致院内获得性肺炎抗感染治疗疗效的主要影响因素，但仍需要临床试验进一步证实。

神经内科重症加护病房碳氢霉烯耐药菌感染率高，以下呼吸道感染为多见，以替加环素为基础联合抗感染治疗方案具有显著的疗效。