通心络对急性冠脉综合征患者PCI术后炎性反应及血管内皮功能的影响

杨光磊

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急性冠状动脉事件的总称，其发病机制主要是因为冠状动脉粥样斑块的炎性反应导致斑块破裂，诱发血栓形成。已有的基础及临床研究证实，血管生成素样蛋白2(Angptl2)及IL-18的异常表达与血管的慢性炎性反应相关，并参与相关代谢性疾病的发生[1,2]。组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平，可以反映血管内皮功能及血栓状态[3]并与动脉粥样硬化发病密切相关。本研究旨在探讨通心络对急性冠脉综合症患者PCI术后Angptl2、IL-18、PAI-1表达水平变化及血管弹性的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 连续选取2017-10至2018-03在我院心内科拟行PCI治疗的ACS患者，采用信封法将患者随机分为对照组和通心络组。纳入标准: 符合美国心脏病协会(American Heart Association，AHA) 和美国心脏病学会( American College of Cardiology，ACC)联合制定的ACS 诊断标准[4]。排除标准:(1)严重肝、肾功能异常或凝血功能异常者；(2)围术期有明显消化道出血，30 d内有活动性出血病史或对抗凝药物存在过敏体质及明显禁忌；(3)对造影剂过敏者；(4)入院血常规检查血小板计数<100×109/L或>300×109/L，白细胞计数<4×109/L或>10×109/L；(5)患肿瘤性疾病且预期寿命<3个月者；(6)不能耐受或不同意参加本项研究者。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组住院期间均给予双联抗血小板药物、低分子肝素、血管紧张素转换酶抑制药、钙离子拮抗药、β-受体阻滞药、硝酸酯类药物等进行常规治疗，对照组采用上述治疗方法；通心络组在上述治疗基础上，给予通心络胶囊2～4粒(石家庄以岭药业股份有限公司生产；批准文号：国药准字Z19980015；规格：0.26 g/粒)，3次/d。住院期间及出院随访过程中，定期复查肝功能监测转氨酶，如有药物不良反应则及时终止试验并给予相应治疗。

1.3 研究指标

1.3.1 实验室检查 治疗前及治疗12周后清晨取肘正中静脉血5 ml，EDTA 抗凝，高速离心分离血清并均分为3份，-80 ℃保存。按照试剂盒说明书操作要求，采用ELISA法检测患者血清Angptl2、IL-18及PAI-1水平。

1.3.2 肱动脉血管内皮舒张功能(FMD)检测 受试者在安静状态下取仰卧位，使用7.5 MHz的超声探头( HPsonos2500超声心动仪)置于肘窝上方，记录基础肱动脉二维图像及其多普勒血流频谱，然后给袖带充气至300 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完全阻断血流5 min后迅速放气，记录放气后即刻血流频谱及1 min内肱动脉二维图像。FMD以百分率表示，计算公式为: FMD(%)=(充血后内径-基础内径)/基础内径×100%[5]。

1.3.3 C2检测 受试者在安静状态下取仰卧位，采用美国HDI公司生产的 CVProfilorDo-2020型动脉弹性功能测定仪记录桡动脉脉搏波舒张压力曲线。根据修正的人体Windkessel循环模型以及舒张期压力和脉搏波形的理论公式P(t)=A1e-A2t+A3e-A4tCOS(A5+A6)分析C2[6]。

2 结 果

2.1 临床基本特征及冠脉造影情况 研究期间累计筛选患者370例，最终入选137例。其中通心络组68例，对照组69例。两组患者入院时年龄、性别、危险因素情况(吸烟、高血压、血脂情况、糖尿病)及PCI相关基线特征(平均病变个数及平均支架长度)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。临床随访12周过程中，6例失访(通心络组4例，对照组2例)。

指标通心络组(n=68)对照组(n=69)χ2/tP年龄(岁)57.69±11.0955.96± 10.830.9260.992男性(n;%)54(79.41)51(73.91)0.5780.447高血压(n;%)25(36.76)28(40.58)0.2100.647糖尿病(n;%)13(19.12)12(17.39)0.0680.794吸烟(n;%)33(48.53)35(50.72)0.0660.797高脂血症(n;%)23(33.82)22(31.88)0.0580.809平均病变个数2.50±0.722.65±0.700.3360.563平均支架长度(mm)34.06±17.2636.53±15.830.5440.462

2.2 治疗前后血清Angptl2、PAI-1及IL-18水平的变化 治疗前，两组Angptl2、PAI-1及IL-18组间比较，差异均无统计学意义。治疗12周后，与治疗前相比，两组血清Angptl2、PAI-1及IL-18均显著下降(P<0.05)；通心络组Angptl2、PAI-1及IL-18水平均低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 治疗前后FMD及C2变化 治疗前，两组FMD及C2比较，差异均无统计学意义。治疗12周后，两组FMD及C2水平均较治疗前升高，组内比较有统计学差异(P<0.05)；通心络组FMD及C2水平高于对照组，组间比较差异有统计学(P<0.05，表2)。

指标通心络组治疗前(n=68)治疗后(n=64)对照组治疗前(n=69)治疗后(n=67)Angptl2(ng/L)61.95±10.3127.61±8.55①②60.83±10.0032.30±11.56①IL-18(pg/ml)178.28±12.0075.66±10.22①②180.12±10.4391.81±12.99①PAI-1(μg/L)88.71±8.1126.64±8.00①②83.33±8.7030.92±6.64①FMD(%)4.63±1.298.99±1.12①②4.54±1.016.65±0.95①C2(ml/mmHg×100)4.17±0.816.32±0.70①②4.19±0.845.42±0.91①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

3 讨 论

研究证实，炎性反应与ACS发生密切相关，其中炎性因子对动脉粥样硬化斑块脂核的侵蚀与破坏，造成斑块的不稳定性增加，随着纤维帽变薄及血管剪切力的改变，出现斑块破裂及血栓形成[7，8]；而内皮损伤和功能紊乱同样在这一过程中发挥着重要作用[9]。

Angptl2属血管生成素样蛋白家族成员，是一种由493个氨基酸组成的分泌型糖蛋白，大量表达在心脏、脂肪、肺、肾脏和骨骼肌中。Angptl2与血管生成素结构相似，参与了血管生成过程的调节[10]。同时，低氧可以激活Angptl2的表达，Angptl2可以促进血管内皮的功能紊乱，诱导冠状动脉粥样硬化和内皮细胞的迁移，从而加速动脉粥样硬化的进展[11]。IL-18是由活化的巨噬细胞等产生的一种细胞因子[12]，作为一种前炎性因子，可通过多种机制影响大血管和微血管病变的发生。已有研究表明，IL-18具有促进动脉粥样硬化和易损斑块形成和发展作用，其与动脉粥样硬化的形成、发展密切相关[13，14]。本研究发现，通心络组与对照组在临床治疗前Angptl2及IL-18水平高于治疗12周后水平，表明ACS患者入院PCI围术期处于炎性反应水平高及斑块不稳定过程；两组患者经冠心病标准治疗后上述炎性反应水平明显下降，特别是通心络组Angptl2及IL-18水平亦明显低于对照组，表明通心络可有效降低ACS患者PCI术后炎性反应状态，其相关机制可能与其成分密切相关。通心络成分中的人参补心益气的作用，可以改善微循环，特别是人参皂苷可抑制机体的氧化应激反应[15]；冰片通窍; 赤芍活血化瘀，赤芍中的有效成分芍药苷则具有明显的抗氧化应激作用[16]。本研究与李大鹏、董彦文及李媛等[17-19]研究结果一致。

动脉粥样硬化的病理生理过程往往始于血管内皮功能下降及泡沫细胞的形成。其中，内皮功能的紊乱和损伤常常被看作是动脉粥样硬化的早期标志。PAI-1是纤溶系统的主要抑制因子，因其在部分不稳定性心绞痛及心梗患者中显著升高而受到关注。研究发现，其水平升高可抑制纤溶活性，影响细胞外基质和纤维蛋白的降解，使血管基底膜增厚，损伤血管内皮细胞，加速血管病变的形成，是血管内皮功能受损及凝血系统异常活化的标志。本研究发现，通心络组在治疗期间其PAI-1水平较治疗前有所改善，且水平优于对照组，差异有统计学意义。张晓东等[20]亦通过动物研究提出通心络具有明显改善血管内皮功能的作用。

本研究采用了通过肱动脉来评价血管舒张功能的方法。因其与冠脉内给予乙酰胆碱评估冠脉血管内皮功能高度相关，可以作为代替指标反映冠脉内皮功能[21]。当冠脉血管内皮受损时，其分泌功能下降，C2亦随之下降。因此，FMD及C2常被作为评估冠脉内皮功能的常用指标。本研究结果显示，通心络组患者的FMD及C2水平较治疗前明显改善，且通心络组FMD及C2水平均优于对照组，其机制可能与其成分中全蝎、水蛭、蜈蚣三种成分具有改善血管内皮功能相关[20]。

综上所述，ACS患者PCI围术期体内炎性因子水平升高、血管内皮功能降低、弹性减弱。在标准冠心病药物治疗基础上联合应用通心络治疗，可控制ACS患者住院期间及随访过程中炎性反应程度、改善血管内皮功能及恢复血管弹性，对ACS患者具有积极的保护作用。