A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩手术治疗中的应用

徐志刚，陈俏华，胡大海, 侯宏义

皮肤瘢痕形成是伤口逐级愈合的复杂过程，可发生在任何深达真皮的伤口[1]。它不但严重影响美观，还会产生瘙痒、疼痛及瘢痕硬化等[2]。创伤愈合过程中的畸变会促进瘢痕疙瘩的形成，同时伤口愈合过程中合成代谢和分解代谢阶段的不平衡也是造成瘢痕疙瘩形成的重要原因[3]。瘢痕疙瘩的传统治疗方法主要为手术切除后应用激素治疗，但近来发现，A型肉毒毒素可使局部肌肉麻痹，减少皮肤张力，从而减少瘢痕张力和伤口边缘的炎性反应，还可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖[4]。氟尿嘧啶作为一种嘧啶类似物，具有抑制代谢活性，可起到直接抑制组织修复过程中的成纤维细胞的增殖，减少免疫组化抗原Ki-67、血管细胞黏附分子-1和转化因子β1(TGF-β1)的水平[5]。目前，国内外关于瘢痕疙瘩切除后应用A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶的研究很少，本研究旨在探讨A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩手术治疗中的应用。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院烧伤与皮肤外科2015-07至2017-07因烧伤、手术及外伤原因造成瘢痕疙瘩行手术切除的患者68例，随机分为观察组和对照组，每组34例。观察组女24例，男10例，年龄12～46岁；对照组女22例，男12例，年龄21～52岁。诊断标准：(1)皮肤表面突出样隆起，质硬，边界不规则，表面光滑发亮，1年内无消退甚至范围增大趋势；(2)病损的范围超过原损伤，蟹足样生长；(3)伴有疼痛、瘙痒、瘢痕区皮肤硬化，并有侵袭性生长趋势；(4)单纯手术切除后极易复发，且复发范围可超过原瘢痕范围；(5)病理学检查证实瘢痕疙瘩组织内有胶原及基质成分的大量沉积，成纤维细胞很多，并有分裂相。纳入标准：(1)确诊为单发的瘢痕疙瘩者；(2)同意行手术切除治疗者；(3)同意应用A型肉毒毒素及(或)激素治疗者；(4)首发瘢痕疙瘩者；(5)之前瘢痕疙瘩未行其他治疗者。排除标准：(1)A型肉毒毒素过敏者；(2)入组前6个月内注射过肉毒杆菌毒素者；(3)重症肌无力者；(4)应用激素禁忌者；(5)患者有严重心脑肺疾病，肿瘤患者，免疫缺陷患者，系统性感染者；(6)哺乳期和妊娠期妇女；(7)精神异常不能配合实验或拒绝入组患者。该研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。两组患者的术前临床特征差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组瘢痕疙瘩患者术前临床资料对比

1.2 方法

1.2.1 观察组 均由同一有经验的整形医师实施，选择2%盐酸利多卡因注射液(国药集团容生制药有限公司，国药准字：H20043676)内含有1/100万肾上腺素(山西振东泰盛制药有限公司，国药准字：H14020817)局部麻醉，距离瘢痕疙瘩2～3 mm正常皮肤下抽吸脂肪，使皮下组织疏松，易于提起，在该部位完整切除瘢痕疙瘩，注意尽量多保护正常皮肤，切除瘢痕疙瘩后，用4-0普理灵线一期皮内缝合切口，无转移皮瓣修补病例，手术结束关闭切口时，每1 cm沿切口两侧距离切口0.5 cm处真皮层内注射A型肉毒毒素(兰州生物制品研究所有限责任公司，国药准字：S10970037)10 U，总量不超过100 U。术后两周拆线后切口两侧真皮层内每1 cm注射0.4 ml浓度为2 mg/ml的低密度5-氟尿嘧啶(远大医药有限公司，国药准字：H42021742)。

1.2.2 对照组 手术方法同观察组，患者均切除瘢痕疙瘩后一期缝合，无转移皮瓣修补病例，手术结束关闭切口时，沿切口两侧距离切口0.5 cm处真皮层内注射浓度2～4 mg/ml曲安奈德(昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604)20～40 mg，总量不超过40 mg。

1.3 观察指标 术后进行6～24个月的随访。在术后第6个月随访时由未参加该研究的2名整形外科医师按温哥华瘢痕量表和SCAR量表评分要求，分别对瘢痕情况进行评估。(1)温哥华瘢痕量表通过色泽、血管分布、厚度、柔软度4个变量进行评估，总分15分，分数越高说明瘢痕越重。(2)SCAR量表包括观察者记录的6个问题以及患者回答的2个简单问题，分数可以由直接观察和评估或使用高质量的拍摄图像提供。患者对相关症状的回答可选择语言或书面形式，观察记录者的6个问题包括：瘢痕扩展、红斑、色素异常、手术瘢痕或缝合针痕、肥厚/萎缩，以及总体印象。患者回答的2个问题包括：你在过去24 h内是否受到瘢痕处瘙痒的困扰？你在过去24 h内是否受到瘢痕处疼痛的困扰？SCAR量表总分15分，分数越高代表瘢痕越重，患者对瘢痕的感受越差。最后对2名整形外科医师的评分结果取平均值进行记录。(3)对复发率进行记录，复发的定义为治疗后痊愈，但切口瘢痕在 1～1.5 年内达到或超过原切口边缘，原病变部位明显隆起变硬、充血发红且伴有明显痛痒自觉症状。(4)对两组患者切口进行满意度评价(从0分到10分，0 分为很不满意，10 分为很满意)。

2 结 果

所有患者切口均愈合良好，10～14 d拆线，无切口感染、切口延迟愈合情况发生。所有患者均完成本研究，两组均无严重并发症发生。在6～24个月的随访中，观察组温哥华瘢痕量表和SCAR量表得分明显低于对照组，观察组患者满意度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。观察组瘢痕疙瘩复发仅为2例(5.88%)明显少于对照组的8例(25.53%)，差异有统计学意义(χ2=4.221，P=0.040)。

表2 两组瘢痕疙瘩患者治疗后观察指标的比较

项目观察组(n=34)对照组(n=34)tPSCAR量表评分7.46±1.2611.51±2.332.6380.010温哥华瘢痕评分6.31±4.169.37±4.823.3450.001患者满意度9.17±0.826.62±1.162.5470.013

3 讨 论

瘢痕疙瘩常因会造成健康相关的生活质量下降而需要适当的治疗。目前，瘢痕疙瘩治疗后瘢痕加重和瘢痕疙瘩的复发是患者和医师面临的挑战。近年来，对瘢痕疙瘩形成的研究较多，产生了大量的治疗策略，但由于瘢痕疙瘩产生的机制目前尚不明确，很多研究仍停留在假说阶段，目前仍无明确的指南发表，主要是对其复杂基础机制的理解不足所致[6]。目前，国内治疗仍选择外科手术切除为主，术后辅以非侵入性治疗，如切口激素注射治疗、切口局部注射氟尿嘧啶、局部放疗、激光治疗、冷冻治疗等。已发表的治疗方法需要长时间反复应用来证明其疗效，这对患者和医师来说都是一个繁琐的过程。此外，每种治疗都有其潜在的并发症和无法接受的复发率。目前国内应用较多的放射治疗，其本身存在着难以弥补的不足，有研究认为，即使应用了放射治疗，瘢痕疙瘩的复发率仍可高达12.5%～50%，并且放射治疗有导致恶性肿瘤发生的风险[7]。国外应用较多的近距离放射治疗晚期复发率高，美容效果不佳。局部糖皮质激素会导致毛细血管扩张，组织萎缩，反弹效应和高复发率。二氧化碳激光治疗目前正处于研究阶段，样本量较少，缺少前瞻性研究的证据，同时有研究其存在个体化差异较大的情况存在。冷冻疗法需要1～20个疗程，并且存在较高的复发率，国外有研究证明冷冻治疗常会引起严重的并发症导致研究中止，因此存在较大的争议[7]。

本研究中，观察组的瘢痕疙瘩复发率仅为5.88%，明显低于以上各类方法，同时也明显低于对照组，这可能归因于A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶的具体病理生理学靶向性。瘢痕疙瘩复发潜在的致病因素可能是张力增加，它不仅会过度刺激成纤维细胞增殖和分泌[8]，也会使氟尿嘧啶的后续注射为避免伤口裂开而更加谨慎[9]。为降低复发率，降低手术切口的张力是必要的，A型肉毒毒素会导致化学性肌肉麻痹，注射少量肉毒杆菌毒素可使特定的肌肉暂时瘫痪，同时减少上覆皮肤的张力，在伤口闭合时使用可减少皮肤张力[10]，因此，该研究在瘢痕疙瘩切除关闭切口后即刻联合给予A型肉毒毒素，也是降低瘢痕疙瘩复发率及预防术后瘢痕加重的重要方法。

本研究对瘢痕疙瘩切除后，应用不同的药物预防瘢痕疙瘩的方法进行了比较，对治疗效果的观察采用了传统的温哥华瘢痕评分作为观察指标。A型肉毒毒素通过阻断神经肌肉接头突触前膜乙酰胆碱释放,导致化学去神经作用于改善伤口外观。氟尿嘧啶是一种抗代谢产物，干扰RNA合成，从而抑制成纤维细胞增殖。两者的相似特性的协同作用会使术后切口更加美观，可能是温哥华瘢痕评分较传统的激素治疗更低的主要原因。本研究还采用了SCAR 量表对两组术后瘢痕进行评估。SCAR 量表可行性非常突出，量表问题数量不多且可客观评估，因此临床医师可在20 s内完成整个量表的评估，这在临床实践中有极大优势。SCAR 量表的另一优点是它囊括了每个临床发现的客观测量，而非普通测量的一致程度。A型肉毒毒素可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖，使非增殖期(G1期)成纤维细胞的数量显著增加，降低瘢痕疙瘩成纤维细胞TGF-β1表达的能力，而TGF-β1被认为是瘢痕疙瘩发病的主要调节因子，与瘢痕组织和纤维化的过度沉积有关[11]。此外，它还具有抑制转化生长因子TGF-β诱导的I型胶原基因表达的作用，使DNA和RNA合成在包括胸腺嘧啶合成酶的抑制等多个水平上受到影响,增加细胞凋亡。因此两者的协同作用使观察组得到了更佳的SCAR 量表评分。SCAR 量表也有一些不足，未能把术后瘢痕与对患者心理影响的线性关系纳入其中[12]。因此把患者的满意度也做出了评价，以弥补量表不足之处，令该研究的结果更为客观，也更具说服力，由于观察组术后SCAR 量表及温哥华瘢痕量表评分更为理想，伤口愈合更加美观，且两种药物均可缓解瘢痕疙瘩术后的瘙痒、疼痛等不适，且可明显降低术后瘢痕疙瘩复发率，因此最终也得到了观察组在患者满意度方面均优于对照组的积极结果，目前国内外未见此类研究方法的报道。

本研究单剂量的氟尿嘧啶较以往的研究应用的量更大，可能导致晚期瘢痕减少胶原合成和瘢痕组织的聚合力减弱，这是一个微妙的平衡，需要进一步研究积累经验，以调整氟尿嘧啶的剂量，既要避免伤口裂开，又要避免瘢痕扩大，导致瘢痕疙瘩复发。本研究样本量较少，仍需要更大样本量的研究来确认结果。

总之，瘢痕疙瘩手术后注射A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶可减轻术后切口瘢痕，提高手术效果，降低复发率，使患者更为满意，值得临床推广。